口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种常见的炎性、与自身免疫密切相关的慢性黏膜疾病，以口腔黏膜的珠光白色网纹或斑块为临床特点，主要好发于舌和颊黏膜等部位，患病率约为 0.11%～3.18%[1]。对许多患者来说，OLP 伴有疼痛、粗糙不适等临床症状，对患者日常活动，如饮食、交谈或与他人交流等会产生影响，甚至会影响患者容貌[2]。世界卫生组织已把 OLP 归类为口腔潜在恶性疾病。最近一个 Meta 分析结果显示，约 1.14% 的 OLP 患者会发生癌变，其中吸烟、酗酒及感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）人群的癌变率更高[3]。在学界中，OLP 的病因仍不明确，可能是由于基因或环境因素共同作用引起，也可能是免疫系统在其中发挥重要作用，另外心理压力、药物摄入、焦虑和全身性疾病等也是其致病的重要影响因素[4]。然而，这些影响因素在 OLP 发生发展中的作用机制尚不清楚，对临床医生来说，OLP 的诊治仍是一项严峻的挑战[5]。为全面地整理出研究热点和未来研究方向，我们使用文献计量学方法从 Web of Science 核心合集（Web of Science Core Collection，WOSCC）数据库中提取 2020 年 1 月 1 日之前的所有 OLP 相关文献进行可视化分析，构建知识图谱，探索知识结构，通过量化的研究模式来发掘临床研究发展趋势[6]。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索 WOSCC 数据库，检索时限均从建库至 2020 年 1 月 1 日。检索式为：Topic Search（主题搜索）=（lichen planus AND mouth）OR（lichen planus AND oral）OR（OLP AND mouth）。纳入的文献类型包括研究论文（article）和综述（review）。
1.2 研究方法
CiteSpace 是陈超美博士于 2006 年利用 Java 技术开发的科学软件，可用于分析数据间联系并将共引网络可视化[7]。其中，文献共引理论是 1973 年由 Small 和 Marshakora 提出的，即当文章 A 和文章 B 同时被文章 C 引证时，文章 A 和文章 B 之间的关系就是引文关系[8, 9]。该工具可以识别出现或引用的各个网络，在其中自动生成节点和线路，并且提供了多种功能来促进对网络模式的解释和理解，包括查找热点、识别主要主题以及使用所选文献中的术语进行自动标记聚类[10]。在本研究中，将“时间”设置为“1929-2019”，“年切片”设置为“1”，选择标准设置为“前 50 位”，这表明我们每个纳入条目的每年前 50 位进行后续分析。节点类型分别选择国家、机构、作者、被引作者和关键词进行共现分析，绘制可视化图谱。运用 CiteSpace 突现词检测功能探寻关键词激增变化率，生成高强度突变率的关键词排序表。
2 结果
2.1 纳入研究的发文量特征分析
初检出相关文献 3 751 篇，排除会议摘要（meeting abstract），书信（letter）等后，最终共纳入 3105 篇研究论文和综述，其中 96%为英文文献。文章发表数量呈逐年增长趋势，此外，随着第二代测序技术的诞生和技术的不断改进，2008 年后相关文献的发表增速明显加快（图 1）。
图1
1929～2019 年口腔扁平苔藓相关研究论文的发表量
2.2 纳入研究的国家/地区与机构分布
对国家/地区和机构进行分析发现，发文量前 10 位国家中，欧洲和亚洲分别有 4 个，北美洲和南美洲各有 1 个，在世界范围内分布较均匀。此外，美国是发表该领域文章数量最多的国家，在国际合作网络中也发挥着重要的核心作用，但是其他国家之间的合作仍较为缺乏。进行 OLP 相关研究的机构遍布世界各地，整体合作网络较为松散，但相对来说欧洲各机构间联系较紧密。发表文献数量排名前 20 的研究机构见图 2，包括 8 个亚洲机构、11 个欧洲机构和 1 个南美洲机构。其中，四川大学是发表数量最多的研究机构，另外，我们发现美国作为发表数量最多的国家且有很多机构发表了 OLP 相关的文献，但这些机构均未进入前 20 位。
图2
1929～2019 年发表口腔扁平苔藓相关研究论文的前二十位研究机构
2.3 纳入研究的研究领域分布
对研究领域分布的分析发现，牙科、口腔外科和医学（1290 个）、皮肤病学（676 个）和病理学（425 个）是 OLP 发表文章涉及最主要的三个研究领域，占总数的一半以上（图 3）。关于口腔扁平苔藓的研究是多学科的，涵盖牙科、免疫、肿瘤等多个领域，由于其致病因素尚不明确，研究者已进行了多方向的探索尝试，包括免疫学、细胞生物学、生物化学与分子生物学和微生物学等。
图3
1929-2019 年发表的口腔扁平苔藓相关研究论文的研究领域
2.4 纳入研究的作者合作网络
在图 4 的作者合作网络中，最上方色带由白色到红色表示年份由远及近，圆环代表作者，其厚度反映了该作者的学术贡献，与其发表的文章数量成正比，圆环的颜色与文章发表的年份相对应，两个圆环之间的连线粗细与这两位作者共同发表的文章数量成正比，反映了作者之间联系的紧密性。我们发现许多作者更倾向于相对稳定的团队合作，每个团队通常有两个或更多个核心作者，这为其他研究者提供了高度个性化的科学研究信息。发文量前 10 位的作者见表 1，他们对于口腔扁平苔藓的研究做出了重要贡献。
图4
1929-2019 年发表口腔扁平苔藓相关研究论文的作者合作网络
表1
1929-2019 年口腔扁平苔藓相关研究发表论文的前十位作者和被引作者
2.5 纳入研究的被引情况
2.5.1 作者共引分析
排名前 10 位的被引作者见表 1，这 10 位作者的被引频次之和约占总数的四分之一。值得注意的是，Scully C、Lodi G、Sugerman PB 和 Carrozzo M 4 人共同发表了两篇文章，记录了 2003 年 3 月在法国举行的一次会议，这次会议就 OLP 最具争议的内容达成了共识，会议报告的第一部分重点讨论了 OLP 和病毒感染之间的关系，特别强调了 HCV 和 OLP 的发病机制，特别是导致淋巴细胞浸润和角化细胞凋亡的免疫机制[11]；第二部分着重讨论患者的管理和治疗方法及 OLP 的恶变[12]。这两篇文章基于以往研究及该领域发展历史，对有争议的内容进行了汇总及客观评价，得到了业界的广泛认可，其对 OLP 的全面阐述也为后续研究指引了方向，为学科发展起到了推动作用。另外，对比表 1 的作者和被引作者排名，我们发现 Scully C 和 Carrozzo M 既是发文量高排名也是被引频次高排名的作者，表明这两位作者对 OLP 领域发展做出了重要贡献。
2.5.2 期刊共引分析
被引量排名前 10 的期刊及其期刊 2019 年的影响因子见表 2，排名前 3 的期刊分别为 Journal of Oral Pathology & Medicine、Oral Surgery，Oral Medicine，Oral Pathology 和 British Journal of Dermatology 的被引频次总和约占总数的 20%，排名前 10 的期刊约占 40%。
表2
1929-2019 年口腔扁平苔藓相关研究发表论文的前 10 位被引期刊
2.6 纳入研究的关键词分析
在将具有相同含义的关键词合并后，出现频次排名前 20 位的关键词及其参数特征见表 3。中心性是与关键词的转换潜力相关的指数，等于从所有顶点到经过该节点的所有其他顶点的最短路径数，反映了网络中该关键词活动的状态和权利，数值越高表明关键词在不同聚类中的重要性越高[13, 14]。突现用于检测某一时间段内关键词频次的突然增加，当一个术语的出现频次在短时间内急剧增加时，就会被定义为突现词，其突现强度与增加的速率成正相关，这极可能是下一阶段的研究方向[15]。
表3
1929-2019 年发表的口腔扁平苔藓相关研究论文的前 20 位关键词
2.6.1 研究热点
依据对前 20 位口腔扁平苔藓相关研究论文关键词的分析，我们总结了以下 3 个 OLP 主要研究热点。① 鳞状细胞癌/癌/癌变：由于发病原因及机理仍不清晰，关于 OLP 患者的癌变问题，研究者们做了很多尝试及分析，最近的研究表明约 1.14% 的 OLP 患者会发生癌变，如果患者有吸烟、酗酒习惯或感染了 HCV，则会增高癌变率[3]。然而由于诊断标准的不一致性，OLP 患者患口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的风险是否会增加这一问题在学界仍然没有统一的认知，但可明确的是早期诊断是影响预后的重要因素[16]。② 病变/白斑/丙型肝炎病毒/关联：口腔扁平苔藓和白斑都是公认的潜在恶性疾病。与白斑相比，口腔扁平苔藓癌变的风险更低[17]。此外，大家普遍认为口腔扁平苔藓与 HCV 感染之间是有关联的[18]。③ 管理：OLP 的疾病管理通常需要药物治疗和系统性多学科管理，其目标是长期预防，筛查癌变，对症控制，减轻症状及消除潜在促发因素。若观察到患者癌变风险增加，应定期对患者进行随访，并要求其报告病变情况[19, 20]。
2.6.2 研究前沿
影响 OLP 发生发展的因素众多，因此研究方向的选择至关重要。图 5 列出了本研究关键词分析中的所有突现词，其中有较多结束时间为 2019 年的关键词，这表明未来研究还存在于多个热点方向。按照突现强度，我们总结出未来可能会主要聚焦的四个方向，即研究前沿。① 发病机制：口腔扁平苔藓是一种 T 细胞介导的自身免疫疾病，在学界中普遍认为是基因和环境等多因素共同作用的结果，其发病机制尚不明确。目前，已经有学者提出了许多潜在触发因素，例如细胞介导的超敏反应、局部和全身性诱导因素、压力、对上皮抗原的自身免疫反应、对外部抗原的失调反应及病毒感染等，也假设了不同免疫发病机制的关键因素，例如 T 细胞、细胞因子、生长因子、化学引诱剂和酶等[4, 21]。② 潜在恶性疾病：口腔扁平苔藓的癌变潜力一直是学界有争论的话题，围绕口腔扁平苔藓的流行病学问题及 OSCC 的内在风险问题仍不清楚，其癌变的相关风险是 OLP 固有的还是由于患者的免疫反应或遗传背景而产生的这一问题也尚待解决。在发生恶变之后，OSCC 会对患者的生存质量甚至生命造成巨大威胁，因此，科学家们希望找到更好的标志物使疾病诊治关口前移，实现早发现、早诊断、早治疗。此外，通过追踪患者从 OLP 转变成 OSCC 的就诊记录及临床检查，并定期随访观察，建立诊前、诊中的大数据模型，可有助于找到癌变的原因。与其他恶性肿瘤相似，老年患者癌变发生 OSCC 的风险相较年轻人更高，并且往往会并发更严重的全身性疾病[3, 16]。③ 分类：目前，口腔病损分为糜烂型和非糜烂型，病损类型主要包括网状、环状、斑块和水疱等[22]。研究表明约 1.14% 的口腔扁平苔藓会发生癌变，因此口腔扁平苔藓被归类为癌前状态[3]。④ 诊断：患有口腔黏膜疾病的患者可能难以摄取某些类型的食物，这会对他们的日常生活造成困扰甚至直接影响生活质量[2]，而且患者通常情绪不稳定并可能并发全身性疾病[23, 24]。因此，明确诊断变得尤为重要，这也对医生提出了更高要求，有时临床会建议采用活检的方法进行组织病理学分析来确认诊断，然而，组织病理学和临床诊断之间相关性的证据却很少[25]。
图5
1929-2019 年发表的口腔扁平苔藓相关研究论文的突现关键词（前 94 位）
3 讨论
本研究纳入了 WOSCC 中 2020 年 1 月 1 日前的全世界口腔扁平苔藓相关文献，我们从文章数量、国家、机构、研究领域、作者、被引期刊和关键词等多个方面进行了分析。结果显示，OLP 相关研究的文章发表数量逐年增长，这表明该领域研究不断增多，逐渐得到了更广泛的支持及重视。对国家分布研究发现，美国不仅是发表文章数量最多的国家，而且与其他国家的合作也最紧密；在研究机构间，虽然欧洲机构之间的合作密切，但在全球范围内机构合作整体较松散，四川大学是发表文章数量最多的研究机构。牙科、口腔外科和医学是 OLP 相关文章涉及的最常见研究领域，随着科技的进步，不同研究领域逐渐呈现交叉融合的趋势，尤其在口腔扁平苔藓这种致病机制尚不明确的复杂疾病研究中，研究者们一直在寻求多个领域的突破。从 OLP 文献发表量数据可以看到，Scully C 和 Carrozzo M 排名前列，同时，他们也是高被引作者，反映了他们对口腔扁平苔藓领域发展的重要贡献。Journal of Oral Pathology & Medicine 是口腔扁平苔藓相关文章引用参考文献的主要期刊，表明该期刊在这一领域举足轻重。
对关键词的研究结果显示，癌症、病变和疾病管理是目前的研究热点；对突现词的研究结果显示，发病机理、潜在的恶性疾病、分类和诊断是研究前沿，极有可能是未来研究关注的重要方向。在本研究进程中，我们也关注了 2020 年新发表的文章，一些高影响力期刊发表了研究前沿方向的文章，这也印证了本研究的结果，例如，Gonzalez-Moles 等[26]为评价 OLP 患者发生 OSCC 的预后和临床病理意义进行了 Meta 分析，结果表明 OLP-OSCC 患者预后指标较良好，尤其是死亡率，同样，超过 11%OLP-OSCC 患者易发展成多发肿瘤，这证实了癌变有时会表现在 OLP 病变区域；Melguizo-Rodríguez 等[27]为讨论唾液中生物标志物对口腔疾病诊断和预后的最新进展进行了综述，肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、IL-1、IL-4、IL-6 和 IL-8 是 OLP 诊断和预后的相关生物标志物。此外，通过对突变词的回溯我们发现，虽然有些以前发生突现的关键词正逐渐得到较少的关注，但是丙肝病毒（1997～2005 年突现）、疾病管理（2007～2010 年突现）和基因表达（2009～2013 年突现）等这些关键词仍然是目前研究的重点方向。
本研究表明，与口腔扁平苔藓相关的研究正逐渐得到广泛关注，在全球范围内进一步加强合作也是大势所趋。口腔扁平苔藓是基因与环境共同作用导致的免疫系统疾病，其致病因素复杂多样且目前尚无定论，此外，由于受诊断标准及临床医生水平限制，OLP 诊断困难，但是口腔扁平苔藓会对患者的生存质量产生严重影响，甚至有一定的癌变风险，但这种风险的致病因素也尚不清晰。因此，为更好地了解该领域的研究热点，明确未来的研究方向，本研究可为该领域的研究者提供有价值的信息，使我们能够更精准地明确口腔扁平苔藓致病机制研究方向。
本研究文存在一定的局限性：① 虽然 WOSCC 数据量大且具有代表性，但是并不能包含所有文献，只基于 WOSCC 数据库的分析可能会漏检一些文献；② 基于 CiteSpace 软件目前版本的分析也存在一些尚待改进之处，例如作者的姓和名有时不能很好地自动识别区分；③ 该研究只反映了口腔扁平苔藓的相关问题，但对于其癌变后的严重后果 OSCC，由于受方法学的限制，目前无法将两者关联起来，无法研究二者之间的联系及癌变的原因。在以后的研究中，我们希望进行方法学的创新，可以进行多个数据库的信息提取及分析比较。
总之，本研究对口腔扁平苔藓相关研究进行了分析，全面客观地反映口腔扁平苔藓相关研究的发展趋势，为今后研究提供了参考。
口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种常见的炎性、与自身免疫密切相关的慢性黏膜疾病，以口腔黏膜的珠光白色网纹或斑块为临床特点，主要好发于舌和颊黏膜等部位，患病率约为 0.11%～3.18%[1]。对许多患者来说，OLP 伴有疼痛、粗糙不适等临床症状，对患者日常活动，如饮食、交谈或与他人交流等会产生影响，甚至会影响患者容貌[2]。世界卫生组织已把 OLP 归类为口腔潜在恶性疾病。最近一个 Meta 分析结果显示，约 1.14% 的 OLP 患者会发生癌变，其中吸烟、酗酒及感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）人群的癌变率更高[3]。在学界中，OLP 的病因仍不明确，可能是由于基因或环境因素共同作用引起，也可能是免疫系统在其中发挥重要作用，另外心理压力、药物摄入、焦虑和全身性疾病等也是其致病的重要影响因素[4]。然而，这些影响因素在 OLP 发生发展中的作用机制尚不清楚，对临床医生来说，OLP 的诊治仍是一项严峻的挑战[5]。为全面地整理出研究热点和未来研究方向，我们使用文献计量学方法从 Web of Science 核心合集（Web of Science Core Collection，WOSCC）数据库中提取 2020 年 1 月 1 日之前的所有 OLP 相关文献进行可视化分析，构建知识图谱，探索知识结构，通过量化的研究模式来发掘临床研究发展趋势[6]。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索 WOSCC 数据库，检索时限均从建库至 2020 年 1 月 1 日。检索式为：Topic Search（主题搜索）=（lichen planus AND mouth）OR（lichen planus AND oral）OR（OLP AND mouth）。纳入的文献类型包括研究论文（article）和综述（review）。
1.2 研究方法
CiteSpace 是陈超美博士于 2006 年利用 Java 技术开发的科学软件，可用于分析数据间联系并将共引网络可视化[7]。其中，文献共引理论是 1973 年由 Small 和 Marshakora 提出的，即当文章 A 和文章 B 同时被文章 C 引证时，文章 A 和文章 B 之间的关系就是引文关系[8, 9]。该工具可以识别出现或引用的各个网络，在其中自动生成节点和线路，并且提供了多种功能来促进对网络模式的解释和理解，包括查找热点、识别主要主题以及使用所选文献中的术语进行自动标记聚类[10]。在本研究中，将“时间”设置为“1929-2019”，“年切片”设置为“1”，选择标准设置为“前 50 位”，这表明我们每个纳入条目的每年前 50 位进行后续分析。节点类型分别选择国家、机构、作者、被引作者和关键词进行共现分析，绘制可视化图谱。运用 CiteSpace 突现词检测功能探寻关键词激增变化率，生成高强度突变率的关键词排序表。
2 结果
2.1 纳入研究的发文量特征分析
初检出相关文献 3 751 篇，排除会议摘要（meeting abstract），书信（letter）等后，最终共纳入 3105 篇研究论文和综述，其中 96%为英文文献。文章发表数量呈逐年增长趋势，此外，随着第二代测序技术的诞生和技术的不断改进，2008 年后相关文献的发表增速明显加快（图 1）。
图1
1929～2019 年口腔扁平苔藓相关研究论文的发表量
2.2 纳入研究的国家/地区与机构分布
对国家/地区和机构进行分析发现，发文量前 10 位国家中，欧洲和亚洲分别有 4 个，北美洲和南美洲各有 1 个，在世界范围内分布较均匀。此外，美国是发表该领域文章数量最多的国家，在国际合作网络中也发挥着重要的核心作用，但是其他国家之间的合作仍较为缺乏。进行 OLP 相关研究的机构遍布世界各地，整体合作网络较为松散，但相对来说欧洲各机构间联系较紧密。发表文献数量排名前 20 的研究机构见图 2，包括 8 个亚洲机构、11 个欧洲机构和 1 个南美洲机构。其中，四川大学是发表数量最多的研究机构，另外，我们发现美国作为发表数量最多的国家且有很多机构发表了 OLP 相关的文献，但这些机构均未进入前 20 位。
图2
1929～2019 年发表口腔扁平苔藓相关研究论文的前二十位研究机构
2.3 纳入研究的研究领域分布
对研究领域分布的分析发现，牙科、口腔外科和医学（1290 个）、皮肤病学（676 个）和病理学（425 个）是 OLP 发表文章涉及最主要的三个研究领域，占总数的一半以上（图 3）。关于口腔扁平苔藓的研究是多学科的，涵盖牙科、免疫、肿瘤等多个领域，由于其致病因素尚不明确，研究者已进行了多方向的探索尝试，包括免疫学、细胞生物学、生物化学与分子生物学和微生物学等。
图3
1929-2019 年发表的口腔扁平苔藓相关研究论文的研究领域
2.4 纳入研究的作者合作网络
在图 4 的作者合作网络中，最上方色带由白色到红色表示年份由远及近，圆环代表作者，其厚度反映了该作者的学术贡献，与其发表的文章数量成正比，圆环的颜色与文章发表的年份相对应，两个圆环之间的连线粗细与这两位作者共同发表的文章数量成正比，反映了作者之间联系的紧密性。我们发现许多作者更倾向于相对稳定的团队合作，每个团队通常有两个或更多个核心作者，这为其他研究者提供了高度个性化的科学研究信息。发文量前 10 位的作者见表 1，他们对于口腔扁平苔藓的研究做出了重要贡献。
图4
1929-2019 年发表口腔扁平苔藓相关研究论文的作者合作网络
表1
1929-2019 年口腔扁平苔藓相关研究发表论文的前十位作者和被引作者
2.5 纳入研究的被引情况
2.5.1 作者共引分析
排名前 10 位的被引作者见表 1，这 10 位作者的被引频次之和约占总数的四分之一。值得注意的是，Scully C、Lodi G、Sugerman PB 和 Carrozzo M 4 人共同发表了两篇文章，记录了 2003 年 3 月在法国举行的一次会议，这次会议就 OLP 最具争议的内容达成了共识，会议报告的第一部分重点讨论了 OLP 和病毒感染之间的关系，特别强调了 HCV 和 OLP 的发病机制，特别是导致淋巴细胞浸润和角化细胞凋亡的免疫机制[11]；第二部分着重讨论患者的管理和治疗方法及 OLP 的恶变[12]。这两篇文章基于以往研究及该领域发展历史，对有争议的内容进行了汇总及客观评价，得到了业界的广泛认可，其对 OLP 的全面阐述也为后续研究指引了方向，为学科发展起到了推动作用。另外，对比表 1 的作者和被引作者排名，我们发现 Scully C 和 Carrozzo M 既是发文量高排名也是被引频次高排名的作者，表明这两位作者对 OLP 领域发展做出了重要贡献。
2.5.2 期刊共引分析
被引量排名前 10 的期刊及其期刊 2019 年的影响因子见表 2，排名前 3 的期刊分别为 Journal of Oral Pathology & Medicine、Oral Surgery，Oral Medicine，Oral Pathology 和 British Journal of Dermatology 的被引频次总和约占总数的 20%，排名前 10 的期刊约占 40%。
表2
1929-2019 年口腔扁平苔藓相关研究发表论文的前 10 位被引期刊
2.6 纳入研究的关键词分析
在将具有相同含义的关键词合并后，出现频次排名前 20 位的关键词及其参数特征见表 3。中心性是与关键词的转换潜力相关的指数，等于从所有顶点到经过该节点的所有其他顶点的最短路径数，反映了网络中该关键词活动的状态和权利，数值越高表明关键词在不同聚类中的重要性越高[13, 14]。突现用于检测某一时间段内关键词频次的突然增加，当一个术语的出现频次在短时间内急剧增加时，就会被定义为突现词，其突现强度与增加的速率成正相关，这极可能是下一阶段的研究方向[15]。
表3
1929-2019 年发表的口腔扁平苔藓相关研究论文的前 20 位关键词
2.6.1 研究热点
依据对前 20 位口腔扁平苔藓相关研究论文关键词的分析，我们总结了以下 3 个 OLP 主要研究热点。① 鳞状细胞癌/癌/癌变：由于发病原因及机理仍不清晰，关于 OLP 患者的癌变问题，研究者们做了很多尝试及分析，最近的研究表明约 1.14% 的 OLP 患者会发生癌变，如果患者有吸烟、酗酒习惯或感染了 HCV，则会增高癌变率[3]。然而由于诊断标准的不一致性，OLP 患者患口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的风险是否会增加这一问题在学界仍然没有统一的认知，但可明确的是早期诊断是影响预后的重要因素[16]。② 病变/白斑/丙型肝炎病毒/关联：口腔扁平苔藓和白斑都是公认的潜在恶性疾病。与白斑相比，口腔扁平苔藓癌变的风险更低[17]。此外，大家普遍认为口腔扁平苔藓与 HCV 感染之间是有关联的[18]。③ 管理：OLP 的疾病管理通常需要药物治疗和系统性多学科管理，其目标是长期预防，筛查癌变，对症控制，减轻症状及消除潜在促发因素。若观察到患者癌变风险增加，应定期对患者进行随访，并要求其报告病变情况[19, 20]。
2.6.2 研究前沿
影响 OLP 发生发展的因素众多，因此研究方向的选择至关重要。图 5 列出了本研究关键词分析中的所有突现词，其中有较多结束时间为 2019 年的关键词，这表明未来研究还存在于多个热点方向。按照突现强度，我们总结出未来可能会主要聚焦的四个方向，即研究前沿。① 发病机制：口腔扁平苔藓是一种 T 细胞介导的自身免疫疾病，在学界中普遍认为是基因和环境等多因素共同作用的结果，其发病机制尚不明确。目前，已经有学者提出了许多潜在触发因素，例如细胞介导的超敏反应、局部和全身性诱导因素、压力、对上皮抗原的自身免疫反应、对外部抗原的失调反应及病毒感染等，也假设了不同免疫发病机制的关键因素，例如 T 细胞、细胞因子、生长因子、化学引诱剂和酶等[4, 21]。② 潜在恶性疾病：口腔扁平苔藓的癌变潜力一直是学界有争论的话题，围绕口腔扁平苔藓的流行病学问题及 OSCC 的内在风险问题仍不清楚，其癌变的相关风险是 OLP 固有的还是由于患者的免疫反应或遗传背景而产生的这一问题也尚待解决。在发生恶变之后，OSCC 会对患者的生存质量甚至生命造成巨大威胁，因此，科学家们希望找到更好的标志物使疾病诊治关口前移，实现早发现、早诊断、早治疗。此外，通过追踪患者从 OLP 转变成 OSCC 的就诊记录及临床检查，并定期随访观察，建立诊前、诊中的大数据模型，可有助于找到癌变的原因。与其他恶性肿瘤相似，老年患者癌变发生 OSCC 的风险相较年轻人更高，并且往往会并发更严重的全身性疾病[3, 16]。③ 分类：目前，口腔病损分为糜烂型和非糜烂型，病损类型主要包括网状、环状、斑块和水疱等[22]。研究表明约 1.14% 的口腔扁平苔藓会发生癌变，因此口腔扁平苔藓被归类为癌前状态[3]。④ 诊断：患有口腔黏膜疾病的患者可能难以摄取某些类型的食物，这会对他们的日常生活造成困扰甚至直接影响生活质量[2]，而且患者通常情绪不稳定并可能并发全身性疾病[23, 24]。因此，明确诊断变得尤为重要，这也对医生提出了更高要求，有时临床会建议采用活检的方法进行组织病理学分析来确认诊断，然而，组织病理学和临床诊断之间相关性的证据却很少[25]。
图5
1929-2019 年发表的口腔扁平苔藓相关研究论文的突现关键词（前 94 位）
3 讨论
本研究纳入了 WOSCC 中 2020 年 1 月 1 日前的全世界口腔扁平苔藓相关文献，我们从文章数量、国家、机构、研究领域、作者、被引期刊和关键词等多个方面进行了分析。结果显示，OLP 相关研究的文章发表数量逐年增长，这表明该领域研究不断增多，逐渐得到了更广泛的支持及重视。对国家分布研究发现，美国不仅是发表文章数量最多的国家，而且与其他国家的合作也最紧密；在研究机构间，虽然欧洲机构之间的合作密切，但在全球范围内机构合作整体较松散，四川大学是发表文章数量最多的研究机构。牙科、口腔外科和医学是 OLP 相关文章涉及的最常见研究领域，随着科技的进步，不同研究领域逐渐呈现交叉融合的趋势，尤其在口腔扁平苔藓这种致病机制尚不明确的复杂疾病研究中，研究者们一直在寻求多个领域的突破。从 OLP 文献发表量数据可以看到，Scully C 和 Carrozzo M 排名前列，同时，他们也是高被引作者，反映了他们对口腔扁平苔藓领域发展的重要贡献。Journal of Oral Pathology & Medicine 是口腔扁平苔藓相关文章引用参考文献的主要期刊，表明该期刊在这一领域举足轻重。
对关键词的研究结果显示，癌症、病变和疾病管理是目前的研究热点；对突现词的研究结果显示，发病机理、潜在的恶性疾病、分类和诊断是研究前沿，极有可能是未来研究关注的重要方向。在本研究进程中，我们也关注了 2020 年新发表的文章，一些高影响力期刊发表了研究前沿方向的文章，这也印证了本研究的结果，例如，Gonzalez-Moles 等[26]为评价 OLP 患者发生 OSCC 的预后和临床病理意义进行了 Meta 分析，结果表明 OLP-OSCC 患者预后指标较良好，尤其是死亡率，同样，超过 11%OLP-OSCC 患者易发展成多发肿瘤，这证实了癌变有时会表现在 OLP 病变区域；Melguizo-Rodríguez 等[27]为讨论唾液中生物标志物对口腔疾病诊断和预后的最新进展进行了综述，肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、IL-1、IL-4、IL-6 和 IL-8 是 OLP 诊断和预后的相关生物标志物。此外，通过对突变词的回溯我们发现，虽然有些以前发生突现的关键词正逐渐得到较少的关注，但是丙肝病毒（1997～2005 年突现）、疾病管理（2007～2010 年突现）和基因表达（2009～2013 年突现）等这些关键词仍然是目前研究的重点方向。
本研究表明，与口腔扁平苔藓相关的研究正逐渐得到广泛关注，在全球范围内进一步加强合作也是大势所趋。口腔扁平苔藓是基因与环境共同作用导致的免疫系统疾病，其致病因素复杂多样且目前尚无定论，此外，由于受诊断标准及临床医生水平限制，OLP 诊断困难，但是口腔扁平苔藓会对患者的生存质量产生严重影响，甚至有一定的癌变风险，但这种风险的致病因素也尚不清晰。因此，为更好地了解该领域的研究热点，明确未来的研究方向，本研究可为该领域的研究者提供有价值的信息，使我们能够更精准地明确口腔扁平苔藓致病机制研究方向。
本研究文存在一定的局限性：① 虽然 WOSCC 数据量大且具有代表性，但是并不能包含所有文献，只基于 WOSCC 数据库的分析可能会漏检一些文献；② 基于 CiteSpace 软件目前版本的分析也存在一些尚待改进之处，例如作者的姓和名有时不能很好地自动识别区分；③ 该研究只反映了口腔扁平苔藓的相关问题，但对于其癌变后的严重后果 OSCC，由于受方法学的限制，目前无法将两者关联起来，无法研究二者之间的联系及癌变的原因。在以后的研究中，我们希望进行方法学的创新，可以进行多个数据库的信息提取及分析比较。
总之，本研究对口腔扁平苔藓相关研究进行了分析，全面客观地反映口腔扁平苔藓相关研究的发展趋势，为今后研究提供了参考。
