抽动障碍（tic disorder，TD）是一种神经精神疾病，多起病于儿童时期，以抽动为主要症状表现，包括运动性抽动和发声性抽动[1]。根据发病年龄、抽动类型和发病时长，可诊断为短暂性 TD、抽动秽语综合征（tourette syndrome，TS）和慢性 TD[2]。有研究显示，中国儿童抽动障碍的患病率为 6.1%[3]。TS 患者出现共病障碍很常见，主要包括强迫症和行为障碍、注意力缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍[4]。TS 对个体和家庭造成很大的疾病负担和影响[5]。抽动障碍的个体差异较大，多数预后较好，严重患者则需要药物治疗[6]。国内专家共识指出 TD 治疗的一线药物包括硫必利、舒必利、阿立哌唑和可乐定，氟哌啶醇为二线药物，疗程包括至少 1～3 月强化治疗、6～12 月维持治疗和至少 1～3 月减量期，用药总疗程为 1～2 年[1]。日本专家共识认为阿立哌唑和利培酮分别是抽动障碍的一线和二线药物，氟伏沙明是强迫症共病的一线药物，托莫西汀用于治疗共病性注意缺陷/多动障碍[7]。依从性是影响药物治疗效果和病情转归的重要因素[8-9]，目前尚无研究对抽动障碍患儿的药物治疗依从性进行系统评价。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型
评价抽动障碍患儿药物治疗依从性的原始研究。
1.1.2 研究对象
0～18 岁的儿童抽动障碍患者，抽动障碍的诊断标准不限，包括美国精神疾病诊断与统计手册（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM）和中国精神疾病诊断标准（Chinese classification of mental disorders，CCMD）。
1.1.3 干预措施或暴露因素
各种抽动障碍治疗药物，包括可乐定、氟哌啶醇、硫必利、利培酮、阿立哌唑、托吡酯等。
1.1.4 结局指标
用药依从率以及影响依从性的因素。
1.1.5 排除标准
① 非中英文发表文献；② 成人与儿童数据混合且无法单独获得儿童数据；③ 不能获取研究全文；④ 重复发表的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 Medline（Ovid）、EMbase（Ovid）、The Cochrane Library、PsycINFO（EBSCOhost）、CINAHL Plus（EBSCOhost）、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，收集关于抽动障碍患儿药物治疗依从性的原始研究，检索时限均从建库至 2020 年 8 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：tics、tic disorders、tourette、compliance、adherence、nonadherence、noncompliance、dropout、refusal 等[10]。中文检索词包括：抽动症、抽动障碍、抽动秽语综合征、依从性、拒绝、服从、顺从、停药等。以 Medline 为例，其具体检索策略见框 1。
图11
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括作者、年份、地区、研究类型、诊断标准、患者来源、评价时间等；② 研究对象的基线特征，包括样本量、患儿年龄等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据，依从率和依从性影响因素等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 偏倚风险评价手册评价随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的偏倚风险，采用澳大利亚 Joanna Briggs institute（JBI）偏倚风险工具评价病例系列研究的偏倚风险，采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的评价工具评价横断面研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
由于纳入研究的研究设计各异，随访时间长短差异大，且干预措施各不同，综合考虑临床异质性和方法学异质性，无法进行定量合并，仅对纳入研究的结局指标进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 4 103 篇，经逐层筛选后，最终纳入 12 个研究，包括 7 个 RCT[11-17]，2 个病例系列研究[18-19]，3 个横断面研究[20-22]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程图
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：Medline（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2、表 3 和表 4。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 研究的偏倚风险评价结果
表3
纳入病例系列研究的偏倚风险评价结果
表4
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果
2.3 依从性现状
2.3.1 RCT 研究报告结果
2002 年郑亚兵等[11]的研究结果报道了硫必利组有 7 例（7/37）患儿中途停药，其中 5 例因为无明显疗效，2 例因为无法耐受嗜睡；氟哌啶醇组有 14 例（14/32）患儿中途停药，其中 3 例因为无明显疗效，11 例因为出现明显副作用。2006 年李耀东等[12]的研究结果为：利培酮组 39 例患儿全部完成治疗，氟哌啶醇组有 5 例（5/39）患儿的家长因不良反应拒绝进一步治疗。2010 年刘艳艳等[13]的研究定义药物依从性为患儿家长能按时遵医嘱给患儿服药至少 3 个月以上，阿立哌唑组 33 例患儿全部坚持服药 3 个月；硫必利组有 32 例随访丢失 1 例，余 31 例全部完成试验，两组患儿治疗依从性相仿。2014 年秦劼等[14]的研究结果限时，阿立哌唑组有 1 例（1/45）患儿服药 6 周时停药，氟哌啶醇组 5 例（5/42）患儿停药，发生药物不良反应会影响治疗的依从性。2015 年徐欣欣等[15]的研究结果发现，阿立哌唑组 1 例（1/44）患儿中途停药，氟哌啶醇组 5 例（39/44）患儿中途停药，药物不良反应会影响治疗的依从性。2017 年陈颖萍等[16]的研究定义依从性为患儿家长按时遵医嘱给患儿服药及患儿遵医嘱执行情况；可乐定缓释透皮贴剂组 1 例（1/47）患儿因治疗效果不佳中途退出，1 例（1/47）因贴剂处严重皮疹退出；联合干预组，1 例（1/38）患儿因年龄小（<8 周岁）无法配合退出，1 例（1/38）因严重失眠而换药。2018 年 Gilbert 等[17]的随机对照交叉试验研究以依考匹泮为干预，对照为安慰剂。该研究通过数剩余药片数来计算依从性，干预组中有 2 例（2/40）患儿因不良反应退出，安慰剂组全部完成了治疗。
2.3.2 病例系列研究报告结果
1985 年 Leckman 等[18]评价了 13 例 9～16 岁患儿服用可乐定时长达 60 周的依从性情况。当患者或其家属被问及用药依从性问题时，都表示有规律服药。血药浓度方面也表明依从性良好。共获得了 7 例患儿 12 月时的血药浓度，其中 1 例患儿的血药浓度为 0.06 ng/mL，其余皆高于 0.17 ng/mL。1996 年 Silva 等[19]评价了 8 例来自门诊的 10.4～12.1 岁患儿，都使用氟哌啶醇进行治疗，治疗期间只有 1 例患儿没有中断治疗。发生药品不良反应、治疗效果不好及害怕发生不良反应都会导致依从性不好。
2.3.3 横断面研究报告结果
2015 年吴红波等[20]调查了 291 例门诊患儿使用阿立哌唑或硫必利 6 个月以上的依从性情况。以遵医嘱规律服药 6 个月以上为依从性好，其余为差。结果显示依从性好的患儿占比为 31.6%（92/291）。2019 年杨春松等[21]调查了 140 例 2.8～15.4 岁（平均 7.97±1.24 岁）的门诊患儿服用托吡酯、硫必利、丙戊酸钠 3 个月内及 6 个月内的依从性情况。规定采用 Morisky 服药依从性量表 8 个条目（Morisky medication adherence scale，MMAS-8）测量患儿的用药依从性，量表满分为 8 分，得分<6 分为依从性低，6～7 分为依从性中等，8 分为依从性高。3 个月内，47.1%（66/140）依从率高，37.9%（53/140）患儿依从率中等，15.0%（21/140）依从率低；6 个月内，29.3%（41/140）依从率高，31.4%（44/140）依从率中等，39.3%（55/140）依从率低。2019 年 Yang 等[22]调查了 204 例患儿（7.69±2.58 岁）使用托吡酯、硫必利、氟哌啶醇、可乐定、维生素药物的依从性情况，采用 MMAS-8 测量患儿的用药依从性。结果显示 40.7%（83/204）的患儿药物依从性高（得分为 8），23.5%（48/204）依从性中等（得分 6.82±0.11），35.8%（73/204）依从性低（得分 2.76±2.52）。
横断面研究结果表明抽动障碍药物治疗依从性的影响因素众多。药物因素方面，药物类型与患儿服药依从性有关[21]；不良反应越严重，患儿服药依从性越低[20, 21]。患者及家属因素方面，患儿年龄越大或患儿有共患病[21]，家长曾接受心理教育或患者教育[20, 21]，家长对药物冶疗认同度高[20]、对治疗满意[21]，家长越了解疾病或药物用法[21]，服药依从性越好。环境因素方面，一个研究[21]指出城市和郊县患儿比农村居住患儿依从性高，另一个研究[22]指出居住于农村的患儿依从性更好。家庭月总收入越高依从性越好[21]。2019 年 Yang 等[22]的研究还指出，依从性受生活质量、照顾者与儿童的关系、照顾者年龄、照顾者文化程度和居住地影响。生活质量越高，患儿依从性越好。
3 讨论
本研究定性分析了抽动障碍患儿服药依从性现状，探索抗抽动障碍药物用药依从性的影响因素，有利于提高患儿依从性，更好地控制抽动症状，为合理用药提供依据。本研究纳入的横断面研究结果表明患儿用药依从性好的比例为 29.3%～47.1%。随机对照试验和病例系列研究结果显示，二线治疗药品氟哌啶醇的依从性较低，一线治疗药品硫必利、利培酮、阿立哌唑、可乐定的依从性相对较好。抽动障碍药物治疗依从性的影响因素包括药物因素、患者及家属因素和环境因素。
一个研究系统评价了儿童癫痫患者用药依从率及相关影响因素，结果表明：对用客观工具评价依从性的研究的 Meta 分析发现，患儿用药依从率为 58%；对主观评价依从性的研究的 Meta 分析发现，患儿用药依从率为 73%；家庭支持，较小的家庭规模，稳定的父母婚姻状况，有医疗保健提供者的支持以及较高的家庭社会经济地位与更好的药物依从性相关[23]。该研究显示的用药依从率相对较高，但依从性的影响因素与我们的研究有相似之处，说明影响用药依从性的因素具有一定普遍性。用药依从性与治疗成败相关，医务人员应加强对抽动障碍患儿用药依从性的关注，从对患儿监护人进行健康教育、建立长期随访等方面着手，提高患儿的用药依从性，帮助患儿获得健康。
本研究存在一定的局限性：① 纳入研究大部分来自中国，且未检索灰色文献数据库，不排除发表偏倚存在的可能性；② 纳入文献整体质量不佳，对依从性的定义不统一，部分研究未描述依从性的定义，依从率差异较大；③ 少有研究分析影响抽动障碍药物治疗依从性的因素，且部分影响因素存在争议。建议开展大样本、多中心、长时间的随访研究，以更好地了解我国抽动障碍患儿药物治疗依从性现状及相关影响因素，为有效治疗抽动障碍提供研究证据。
综上所述，现有研究表明抽动障碍患儿药物治疗依从性好的比例为 29.3%～47.1%，一线治疗药品硫必利、利培酮、阿立哌唑、可乐定的用药依从性较高，临床可优先选用。影响抽动障碍药物治疗依从性的影响因素包括药物因素、患者及家属因素和环境因素。
抽动障碍（tic disorder，TD）是一种神经精神疾病，多起病于儿童时期，以抽动为主要症状表现，包括运动性抽动和发声性抽动[1]。根据发病年龄、抽动类型和发病时长，可诊断为短暂性 TD、抽动秽语综合征（tourette syndrome，TS）和慢性 TD[2]。有研究显示，中国儿童抽动障碍的患病率为 6.1%[3]。TS 患者出现共病障碍很常见，主要包括强迫症和行为障碍、注意力缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍[4]。TS 对个体和家庭造成很大的疾病负担和影响[5]。抽动障碍的个体差异较大，多数预后较好，严重患者则需要药物治疗[6]。国内专家共识指出 TD 治疗的一线药物包括硫必利、舒必利、阿立哌唑和可乐定，氟哌啶醇为二线药物，疗程包括至少 1～3 月强化治疗、6～12 月维持治疗和至少 1～3 月减量期，用药总疗程为 1～2 年[1]。日本专家共识认为阿立哌唑和利培酮分别是抽动障碍的一线和二线药物，氟伏沙明是强迫症共病的一线药物，托莫西汀用于治疗共病性注意缺陷/多动障碍[7]。依从性是影响药物治疗效果和病情转归的重要因素[8-9]，目前尚无研究对抽动障碍患儿的药物治疗依从性进行系统评价。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型
评价抽动障碍患儿药物治疗依从性的原始研究。
1.1.2 研究对象
0～18 岁的儿童抽动障碍患者，抽动障碍的诊断标准不限，包括美国精神疾病诊断与统计手册（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM）和中国精神疾病诊断标准（Chinese classification of mental disorders，CCMD）。
1.1.3 干预措施或暴露因素
各种抽动障碍治疗药物，包括可乐定、氟哌啶醇、硫必利、利培酮、阿立哌唑、托吡酯等。
1.1.4 结局指标
用药依从率以及影响依从性的因素。
1.1.5 排除标准
① 非中英文发表文献；② 成人与儿童数据混合且无法单独获得儿童数据；③ 不能获取研究全文；④ 重复发表的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 Medline（Ovid）、EMbase（Ovid）、The Cochrane Library、PsycINFO（EBSCOhost）、CINAHL Plus（EBSCOhost）、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，收集关于抽动障碍患儿药物治疗依从性的原始研究，检索时限均从建库至 2020 年 8 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：tics、tic disorders、tourette、compliance、adherence、nonadherence、noncompliance、dropout、refusal 等[10]。中文检索词包括：抽动症、抽动障碍、抽动秽语综合征、依从性、拒绝、服从、顺从、停药等。以 Medline 为例，其具体检索策略见框 1。
图11
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括作者、年份、地区、研究类型、诊断标准、患者来源、评价时间等；② 研究对象的基线特征，包括样本量、患儿年龄等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据，依从率和依从性影响因素等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用 Cochrane 偏倚风险评价手册评价随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的偏倚风险，采用澳大利亚 Joanna Briggs institute（JBI）偏倚风险工具评价病例系列研究的偏倚风险，采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的评价工具评价横断面研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
由于纳入研究的研究设计各异，随访时间长短差异大，且干预措施各不同，综合考虑临床异质性和方法学异质性，无法进行定量合并，仅对纳入研究的结局指标进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 4 103 篇，经逐层筛选后，最终纳入 12 个研究，包括 7 个 RCT[11-17]，2 个病例系列研究[18-19]，3 个横断面研究[20-22]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程图
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：Medline（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2、表 3 和表 4。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入 RCT 研究的偏倚风险评价结果
表3
纳入病例系列研究的偏倚风险评价结果
表4
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果
2.3 依从性现状
2.3.1 RCT 研究报告结果
2002 年郑亚兵等[11]的研究结果报道了硫必利组有 7 例（7/37）患儿中途停药，其中 5 例因为无明显疗效，2 例因为无法耐受嗜睡；氟哌啶醇组有 14 例（14/32）患儿中途停药，其中 3 例因为无明显疗效，11 例因为出现明显副作用。2006 年李耀东等[12]的研究结果为：利培酮组 39 例患儿全部完成治疗，氟哌啶醇组有 5 例（5/39）患儿的家长因不良反应拒绝进一步治疗。2010 年刘艳艳等[13]的研究定义药物依从性为患儿家长能按时遵医嘱给患儿服药至少 3 个月以上，阿立哌唑组 33 例患儿全部坚持服药 3 个月；硫必利组有 32 例随访丢失 1 例，余 31 例全部完成试验，两组患儿治疗依从性相仿。2014 年秦劼等[14]的研究结果限时，阿立哌唑组有 1 例（1/45）患儿服药 6 周时停药，氟哌啶醇组 5 例（5/42）患儿停药，发生药物不良反应会影响治疗的依从性。2015 年徐欣欣等[15]的研究结果发现，阿立哌唑组 1 例（1/44）患儿中途停药，氟哌啶醇组 5 例（39/44）患儿中途停药，药物不良反应会影响治疗的依从性。2017 年陈颖萍等[16]的研究定义依从性为患儿家长按时遵医嘱给患儿服药及患儿遵医嘱执行情况；可乐定缓释透皮贴剂组 1 例（1/47）患儿因治疗效果不佳中途退出，1 例（1/47）因贴剂处严重皮疹退出；联合干预组，1 例（1/38）患儿因年龄小（<8 周岁）无法配合退出，1 例（1/38）因严重失眠而换药。2018 年 Gilbert 等[17]的随机对照交叉试验研究以依考匹泮为干预，对照为安慰剂。该研究通过数剩余药片数来计算依从性，干预组中有 2 例（2/40）患儿因不良反应退出，安慰剂组全部完成了治疗。
2.3.2 病例系列研究报告结果
1985 年 Leckman 等[18]评价了 13 例 9～16 岁患儿服用可乐定时长达 60 周的依从性情况。当患者或其家属被问及用药依从性问题时，都表示有规律服药。血药浓度方面也表明依从性良好。共获得了 7 例患儿 12 月时的血药浓度，其中 1 例患儿的血药浓度为 0.06 ng/mL，其余皆高于 0.17 ng/mL。1996 年 Silva 等[19]评价了 8 例来自门诊的 10.4～12.1 岁患儿，都使用氟哌啶醇进行治疗，治疗期间只有 1 例患儿没有中断治疗。发生药品不良反应、治疗效果不好及害怕发生不良反应都会导致依从性不好。
2.3.3 横断面研究报告结果
2015 年吴红波等[20]调查了 291 例门诊患儿使用阿立哌唑或硫必利 6 个月以上的依从性情况。以遵医嘱规律服药 6 个月以上为依从性好，其余为差。结果显示依从性好的患儿占比为 31.6%（92/291）。2019 年杨春松等[21]调查了 140 例 2.8～15.4 岁（平均 7.97±1.24 岁）的门诊患儿服用托吡酯、硫必利、丙戊酸钠 3 个月内及 6 个月内的依从性情况。规定采用 Morisky 服药依从性量表 8 个条目（Morisky medication adherence scale，MMAS-8）测量患儿的用药依从性，量表满分为 8 分，得分<6 分为依从性低，6～7 分为依从性中等，8 分为依从性高。3 个月内，47.1%（66/140）依从率高，37.9%（53/140）患儿依从率中等，15.0%（21/140）依从率低；6 个月内，29.3%（41/140）依从率高，31.4%（44/140）依从率中等，39.3%（55/140）依从率低。2019 年 Yang 等[22]调查了 204 例患儿（7.69±2.58 岁）使用托吡酯、硫必利、氟哌啶醇、可乐定、维生素药物的依从性情况，采用 MMAS-8 测量患儿的用药依从性。结果显示 40.7%（83/204）的患儿药物依从性高（得分为 8），23.5%（48/204）依从性中等（得分 6.82±0.11），35.8%（73/204）依从性低（得分 2.76±2.52）。
横断面研究结果表明抽动障碍药物治疗依从性的影响因素众多。药物因素方面，药物类型与患儿服药依从性有关[21]；不良反应越严重，患儿服药依从性越低[20, 21]。患者及家属因素方面，患儿年龄越大或患儿有共患病[21]，家长曾接受心理教育或患者教育[20, 21]，家长对药物冶疗认同度高[20]、对治疗满意[21]，家长越了解疾病或药物用法[21]，服药依从性越好。环境因素方面，一个研究[21]指出城市和郊县患儿比农村居住患儿依从性高，另一个研究[22]指出居住于农村的患儿依从性更好。家庭月总收入越高依从性越好[21]。2019 年 Yang 等[22]的研究还指出，依从性受生活质量、照顾者与儿童的关系、照顾者年龄、照顾者文化程度和居住地影响。生活质量越高，患儿依从性越好。
3 讨论
本研究定性分析了抽动障碍患儿服药依从性现状，探索抗抽动障碍药物用药依从性的影响因素，有利于提高患儿依从性，更好地控制抽动症状，为合理用药提供依据。本研究纳入的横断面研究结果表明患儿用药依从性好的比例为 29.3%～47.1%。随机对照试验和病例系列研究结果显示，二线治疗药品氟哌啶醇的依从性较低，一线治疗药品硫必利、利培酮、阿立哌唑、可乐定的依从性相对较好。抽动障碍药物治疗依从性的影响因素包括药物因素、患者及家属因素和环境因素。
一个研究系统评价了儿童癫痫患者用药依从率及相关影响因素，结果表明：对用客观工具评价依从性的研究的 Meta 分析发现，患儿用药依从率为 58%；对主观评价依从性的研究的 Meta 分析发现，患儿用药依从率为 73%；家庭支持，较小的家庭规模，稳定的父母婚姻状况，有医疗保健提供者的支持以及较高的家庭社会经济地位与更好的药物依从性相关[23]。该研究显示的用药依从率相对较高，但依从性的影响因素与我们的研究有相似之处，说明影响用药依从性的因素具有一定普遍性。用药依从性与治疗成败相关，医务人员应加强对抽动障碍患儿用药依从性的关注，从对患儿监护人进行健康教育、建立长期随访等方面着手，提高患儿的用药依从性，帮助患儿获得健康。
本研究存在一定的局限性：① 纳入研究大部分来自中国，且未检索灰色文献数据库，不排除发表偏倚存在的可能性；② 纳入文献整体质量不佳，对依从性的定义不统一，部分研究未描述依从性的定义，依从率差异较大；③ 少有研究分析影响抽动障碍药物治疗依从性的因素，且部分影响因素存在争议。建议开展大样本、多中心、长时间的随访研究，以更好地了解我国抽动障碍患儿药物治疗依从性现状及相关影响因素，为有效治疗抽动障碍提供研究证据。
综上所述，现有研究表明抽动障碍患儿药物治疗依从性好的比例为 29.3%～47.1%，一线治疗药品硫必利、利培酮、阿立哌唑、可乐定的用药依从性较高，临床可优先选用。影响抽动障碍药物治疗依从性的影响因素包括药物因素、患者及家属因素和环境因素。
