阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是临床上发病率最高的 2 种老年痴呆，发病可能造成认知功能的严重损害，影响患者的生活能力，给家庭和社会带来巨大的经济和照料负担。研究发现，炎症伴随着 AD 和 VaD 发生发展的各个阶段。神经炎症的炎性组分，如白细胞介素（interleukin，IL）、转化细胞生长因子、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）、补体系统、趋化因子等，存在于 AD 患者的脑脊液及血液中[1]，其中 IL-1、IL-6、TNF-α 等炎性因子与 AD 关系密切[2]。VaD 患者脑内亦有 TNF-α、IL-6 等炎性细胞因子的表达上调[3, 4]。由此可见，免疫和炎症反应与老年期痴呆的发病密切相关，炎性因子有望成为潜在的生物标志物。
基于血液检查的生物标志物检查具有快速、非侵入性和成本低廉等优势。探究 AD、VaD 患者外周炎症因子谱的差异性，有助于更深入了解两者之间的关系，也可以辅助临床对于 AD 和 VaD 的鉴别诊断，指导针对性治疗。近年来许多研究试图寻找 AD 患者和 VaD 患者外周炎症因子的差异，但这些研究结果往往不一致甚至相互矛盾。故本文对近年来国内外相关文献进行系统评价，研究外周炎症因子水平在 AD/VaD 患者中的差异性。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
关于 AD、VaD 患者外周血炎性因子差异性表达的横断面研究。
1.1.2 研究对象
诊断为 AD 和 VaD 的患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 结局指标
外周血炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP）的浓度。
1.1.4 排除标准
① 非中、英文文献；② 患有其他影响认知功能的疾病；③ 综述、会议记录、动物实验类型的文献；④ 体外实验/尸检文献；⑤ 重复报告文献；⑥ 数据不完整且无法联系作者获得的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集关于 AD、VaD 患者外周血炎性因子差异性相关的研究，检索时限均从建库至 2020 年 7 月 15 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：Alzheimer disease、vascular dementia、inflammation/inflammatory/cytokine/chemokine；中文检索词包括：阿尔茨海默、血管性痴呆、炎性因子/炎症因子/细胞因子。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间、地区等；② 研究对象的基线特征，包括采用的诊断依据、各组的样本数、患者的年龄、性别等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 具体的检测因子及其浓度（均数±标准差）等，并将各文献炎性因子浓度所采用的计量单位进行换算统一。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的 11 条标准进行评价。
1.5 统计分析
采用 Stata 15.1SE 软件进行 Meta 分析。计量资料采用标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若异质性 I2<50%，采用固定效应模型，使用逆方差法进行计算；若异质性 I2>50% 则采用随机效应模型，使用 DS-L 法进行计算，估计均差的 95% 置信区间。无法进行合成分析时给出了研究结果的描述性说明。计算结果后对有显著异质性的合并结果进一步行敏感性分析、亚组分析及 Meta 回归以帮助判断异质性来源。对纳入文献数大于 10 篇的结局指标进行发表偏倚检测。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 2 721 篇，经逐层筛选后，最终纳入文献 30 篇[5-35]，共 2 282 例患者，包括 AD 组 1 118 例，VaD 组 1 164 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表和偏倚风险评价结果见表 1。
表1
纳入文献的基本特征和偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 血清 IL-1β
9 个研究[5-6, 8-9, 26, 28, 30-31, 33]评估了血清 IL-1β 浓度在 AD 患者与 VaD 患者中的差异，纳入 AD 组患者 392 例，VaD 组患者 362 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：AD 组和 VaD 组患者血清 IL-1β 浓度未见明显差异［SMD=−0.034，95%CI（−0.325，0.257），P=0.818］，但研究间存在较大异质性（表 2）。使用 Stata 软件，采用逐一剔除文献观察合并效应量变化的方式进行敏感性分析，未发现敏感性较高的文献。将纳入文献按照发表地区进行亚组分析，欧洲组异质性仍较大［SMD=−0.519，95%CI（−1.373，0.335），P=0.243］，亚洲组异质性 I2 降至 0［SMD=0.115，95%CI（−0.051，0.281），P=0.173］，两组差异均不具有统计学意义。该指标比较由于纳入文献数较少，未进行 Meta 回归分析及发表偏倚检测。
表2
Meta 分析结果
2.3.2 血清 IL-6
18 个研究[6-7, 9, 12, 15-17, 20, 23-31, 33-34]评估了血清 IL-6 浓度在 AD 患者与 VaD 患者间的差异，纳入 AD 患者 675 例，VaD 组患者 680 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：VaD 组患者血清 IL-6 浓度高于 AD 组［SMD=−0.477，95%CI（−0.944，−0.009），P=0.046］，但研究间存在较大异质性（表 2）。逐一剔除文献对结果进一步进行敏感性分析，未发现对结果有较大影响的文献，统计结果较为可靠。按照发表地区进行亚组分析，欧洲组［SMD=−1.488，95%CI（−3.140，−0.164），P=0.078］，亚洲组［SMD=−0.332，95%CI（−0.760，0.096），P=0.129］未明显降低各组内异质性。对结果进行单因素 Meta 回归分析，显示文章发表年份（P=0.854）、平均年龄（P=0.127）、性别比（P=0.153）、MMSE 评分（P=0.615）对异质性均无显著影响，使用 Egger’s 法检测发表偏倚，结果未发现明显发表偏倚（P=0.091）。
2.3.3 血清 TNF-α
14 个研究[5-7, 9, 11-12, 15-16, 20, 23, 26, 28, 31-31, 33]评估了血清 TNF-α 浓度在 AD 患者、VaD 患者两组之间的差异，纳入 AD 患者 538 例，VaD 组患者 540 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：AD 组和 VaD 组患者血清 TNF-α 浓度未见明显差异［SMD=0.409，95%CI（−0.152，0.970），P=0.153］，研究间存在较大异质性（表 2）。逐一剔除纳入文献对结果进行敏感性分析，未发现敏感性较高的研究，统计结果较为稳健。将文献按照发表地区分为欧洲组和亚洲组进行亚组分析，欧洲组［SMD=−1.264，95%CI（−2.606，−0.078），P=0.065］，亚洲组［SMD=0.684，95%CI（0.256，1.112），P=0.002］，各组内异质性未见明显降低，但值得注意的是，亚洲组 AD 患者外周 TNF-α 浓度显著高于 VaD 患者，差异出现统计学意义。对结果进行单因素 Meta 回归分析，文章发表年份（P=0.232）、平均年龄（P=0.145）、性别比（P=0.216）、MMSE 评分（P=0.616）对异质性均无显著影响，使用 Egger’s 法检测发表偏倚，结果未发现明显发表偏倚（P=0.270）。
2.3.4 血清 CRP
19 个研究[10, 12-19, 21-25, 27, 29, 31-33, 35]评估了 AD 患者、VaD 患者两组之间血清 CRP 浓度的差异，纳入 AD 患者 789 例，VaD 组患者 817 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：AD、VaD 两组间血清 CRP 浓度无明显差异［SMD=0.277，95%CI（−0.228，0.782），P=0.282］，研究间异质性较大（表 2）。逐一剔除文献进行敏感性分析，未发现了对结果有较大影响的高敏感性研究。对统计结果进行单因素 Meta 回归分析，文章发表年份（P=0.805）、平均年龄（P=0.118）、性别比（P=0.599）、MMSE 评分（P=0.678）对异质性均无显著影响，使用 Egger’s 法检测发表偏倚，结果未发现明显发表偏倚（P=0.063）。
3 讨论
AD 临床症状主要表现为认知功能的进行性恶化，病理学研究发现 AD 患者在大脑皮层和内侧颞叶出现老年斑和神经纤维缠结，大脑皮层萎缩，神经元丢失。当前的研究尚不能完全解释 AD 的发病机制，AD 似乎是一种致病原因复杂、涉及多种病理机制并出现多种病理表现的“多因异质性疾病”。
VaD 是继发于各种脑血管病变产生的获得性智能损害综合征，主要为脑组织血液供应改变、脑组织损伤而引起的脑功能障碍。VaD 发病机制复杂，可能涉及多种脑血管疾病，其临床表现和血管病变的部位、范围均有关系。
本研究对至今发表的探究 AD/VaD 患者血清炎症因子差异的研究进行了系统评价，筛选出 30 篇文献，并进一步分析了外周血 IL-β、IL-6、TNF-α、CRP 四种炎症因子在 AD 患者和 VaD 患者之间的差异。Meta 分析发现 VaD 患者外周血 IL-6 水平高于 AD 患者，但外周血 IL-1β、TNF-α、CRP 水平在 AD 和 VaD 患者中没有明显差异。说明 IL-6 在 AD/VaD 的鉴别诊断中可能具有潜在的辅助诊断价值。炎症反应在两种痴呆中广泛发生，外周炎症反应在老年期痴呆的发生及发展过程中起到了一定的作用。
有研究显示，炎症反应在 AD 和 VaD 两种疾病中均扮演了重要的角色，其作用方式可能是通过炎症因子增强中枢神经系统的淀粉样变性及蛋白质损伤等病理改变，或激活免疫反应起到神经保护作用。与对照组相比，AD/VaD 患者的多种炎症因子不仅在颅内，在外周也可出现水平异常增高，国内外大量临床试验均证实了这一结论。如 Lai 等[36]在一个纳入 175 个研究的系统评价中发现 AD 患者外周血 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-18、hsCRP 等炎症因子升高。Janelidze 等[37-38]发现，在多梗死灶型 VaD 患者的外周血中包含 IL-6 等多种细胞因子含量及分泌异常。也有研究者发现 VaD 患者外周血 IL-2、IL-6、IL-8 及 IL-18 的水平异常，血清 IL-6 水平增高程度可以反映脑缺血后的炎症病理损伤程度[39-40]。
本次 Meta 分析发现，VaD 患者外周 IL-6 水平明显高于 AD 患者，由此我们猜测，尽管在 AD 和 VaD 两种疾病中观察到的全身炎症模式相似，但并不完全相同。有国外研究者指出，IL-6 是与血管病变较为密切的炎症因子，参与动脉粥样硬化的发生发展，其水平能在一定程度上反应心脑血管事件的风险[41]。有大量研究探讨了 IL-6 与以动脉粥样硬化为基础的疾病之间的关系，如心血管疾病[42]及相关死亡率[43]、无症状性脑梗死[44]、中风预后[45]等，但研究 IL-6 与 VaD 相关性的文献的确较为少见。从病理学角度解释，一方面 IL-6 可以通过加速脂质的沉积、促进单核细胞在血管内皮下聚集、促进血管平滑肌细胞增生等途径促进动脉粥样硬化斑块的形成[46]，使得脑动脉病变不断恶化。另一方面，IL-6 可诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物和急性期反应蛋白，促进血栓形成，激活一系列下游反应促使动脉斑块的产生[47]。体内的高 IL-6 水平与动脉粥样硬化之间的关系可能是双向的：轻度的全身性炎症反应可能是动脉粥样硬化病变继发的，反映了粥样硬化病变的扩散和不稳定性，而动脉粥样硬化也可造成慢性全身性炎症反应。因此，IL-6 被认为可能是与血管性疾病有密切联系的非特异性标志物和动脉粥样硬化危险因素，VaD 患者体内 IL-6 的异常增高除了有脑内免疫和炎症反应不适当激活这一诱因，还可能有动脉粥样硬化因素的参与，这可能是其水平高于 AD 患者的原因。
此外，大量研究发现脑脊液神经炎性标志物（如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6）与 AD 患者的淀粉样蛋白和神经纤维缠结之间存在关联[48-49]。在 VaD 患者中也发现脑脊液炎症因子浓度和认知功能损害程度相关[50]。未来的研究需要进一步评估这些外周标志物与脑脊液炎症标志物的相关性。
AD 和 VaD 患者外周炎症标志物的临床意义尚不清楚，因为升高的外周炎症标志物浓度可能不能完全代表中枢神经系统内的炎症活动。然而，考虑到中枢神经系统分子破坏血脑屏障并进入外周的能力，对外周炎症因子的研究可能为进一步了解 AD、VaD 的病理过程提供有用的生物标志物。
本系统评价存在一定的局限性：① 虽然对 Meta 分析结果进行了敏感性分析、Meta 回归和亚组分析，但对于大多数炎性因子水平来说，不同研究间存在显著异质性，且所提供的资料不能系统评估异质性的来源。例如，并非所有的研究均评估了纳入患者痴呆的严重程度及认知功能评分，而既往研究中发现，重度 AD 患者体内 TNF-α 水平往往高于轻至中度 AD 患者[51-53]。某些慢性疾病如炎症性肠病、类风湿性疾病或癌症，也已知与炎症标志物浓度的升高有关[51]。② 纳入的一部分文献未明确排除可能存在急性感染的患者，可能会影响 CRP 的测定。患者服用的药物包括非甾体抗炎药和皮质类固醇，这些药物也参与了神经炎症的调节[54-56]，但在文献中没有一致的报道。③ 纳入文献质量普遍不高，也可能导致结果存在较大的偏倚。④ 系统评价所纳入的炎症因子多样性受到了限制，有许多炎症因子如 CXCL-10、TACE、IL-3、IL-12、IL-1α、IL-10、CCL-3 等相关研究文献仅检索到 1～2 篇，无法进行数据合并。⑤ 由于这些研究是横断面的，只能就相关性和差异性进行评估，不能评价这些炎症因子对疾病的预后价值，未来可进一步展开纵向研究进行分析。
综上所述，本系统评价发现，VaD 患者外周血 IL-6 水平高于 AD 患者，IL-6 可能是鉴别二者较为敏感的标志物，外周血 IL-1β、TNF-α、CRP 水平在 AD 和 VaD 患者中没有明显差异。这些炎症标志物在 AD 及 VaD 的诊断、鉴别诊断、预测、治疗和管理中的临床应用还需要进一步的研究。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是临床上发病率最高的 2 种老年痴呆，发病可能造成认知功能的严重损害，影响患者的生活能力，给家庭和社会带来巨大的经济和照料负担。研究发现，炎症伴随着 AD 和 VaD 发生发展的各个阶段。神经炎症的炎性组分，如白细胞介素（interleukin，IL）、转化细胞生长因子、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）、补体系统、趋化因子等，存在于 AD 患者的脑脊液及血液中[1]，其中 IL-1、IL-6、TNF-α 等炎性因子与 AD 关系密切[2]。VaD 患者脑内亦有 TNF-α、IL-6 等炎性细胞因子的表达上调[3, 4]。由此可见，免疫和炎症反应与老年期痴呆的发病密切相关，炎性因子有望成为潜在的生物标志物。
基于血液检查的生物标志物检查具有快速、非侵入性和成本低廉等优势。探究 AD、VaD 患者外周炎症因子谱的差异性，有助于更深入了解两者之间的关系，也可以辅助临床对于 AD 和 VaD 的鉴别诊断，指导针对性治疗。近年来许多研究试图寻找 AD 患者和 VaD 患者外周炎症因子的差异，但这些研究结果往往不一致甚至相互矛盾。故本文对近年来国内外相关文献进行系统评价，研究外周炎症因子水平在 AD/VaD 患者中的差异性。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
关于 AD、VaD 患者外周血炎性因子差异性表达的横断面研究。
1.1.2 研究对象
诊断为 AD 和 VaD 的患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 结局指标
外周血炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP）的浓度。
1.1.4 排除标准
① 非中、英文文献；② 患有其他影响认知功能的疾病；③ 综述、会议记录、动物实验类型的文献；④ 体外实验/尸检文献；⑤ 重复报告文献；⑥ 数据不完整且无法联系作者获得的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集关于 AD、VaD 患者外周血炎性因子差异性相关的研究，检索时限均从建库至 2020 年 7 月 15 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：Alzheimer disease、vascular dementia、inflammation/inflammatory/cytokine/chemokine；中文检索词包括：阿尔茨海默、血管性痴呆、炎性因子/炎症因子/细胞因子。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间、地区等；② 研究对象的基线特征，包括采用的诊断依据、各组的样本数、患者的年龄、性别等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 具体的检测因子及其浓度（均数±标准差）等，并将各文献炎性因子浓度所采用的计量单位进行换算统一。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的 11 条标准进行评价。
1.5 统计分析
采用 Stata 15.1SE 软件进行 Meta 分析。计量资料采用标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若异质性 I2<50%，采用固定效应模型，使用逆方差法进行计算；若异质性 I2>50% 则采用随机效应模型，使用 DS-L 法进行计算，估计均差的 95% 置信区间。无法进行合成分析时给出了研究结果的描述性说明。计算结果后对有显著异质性的合并结果进一步行敏感性分析、亚组分析及 Meta 回归以帮助判断异质性来源。对纳入文献数大于 10 篇的结局指标进行发表偏倚检测。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 2 721 篇，经逐层筛选后，最终纳入文献 30 篇[5-35]，共 2 282 例患者，包括 AD 组 1 118 例，VaD 组 1 164 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表和偏倚风险评价结果见表 1。
表1
纳入文献的基本特征和偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 血清 IL-1β
9 个研究[5-6, 8-9, 26, 28, 30-31, 33]评估了血清 IL-1β 浓度在 AD 患者与 VaD 患者中的差异，纳入 AD 组患者 392 例，VaD 组患者 362 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：AD 组和 VaD 组患者血清 IL-1β 浓度未见明显差异［SMD=−0.034，95%CI（−0.325，0.257），P=0.818］，但研究间存在较大异质性（表 2）。使用 Stata 软件，采用逐一剔除文献观察合并效应量变化的方式进行敏感性分析，未发现敏感性较高的文献。将纳入文献按照发表地区进行亚组分析，欧洲组异质性仍较大［SMD=−0.519，95%CI（−1.373，0.335），P=0.243］，亚洲组异质性 I2 降至 0［SMD=0.115，95%CI（−0.051，0.281），P=0.173］，两组差异均不具有统计学意义。该指标比较由于纳入文献数较少，未进行 Meta 回归分析及发表偏倚检测。
表2
Meta 分析结果
2.3.2 血清 IL-6
18 个研究[6-7, 9, 12, 15-17, 20, 23-31, 33-34]评估了血清 IL-6 浓度在 AD 患者与 VaD 患者间的差异，纳入 AD 患者 675 例，VaD 组患者 680 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：VaD 组患者血清 IL-6 浓度高于 AD 组［SMD=−0.477，95%CI（−0.944，−0.009），P=0.046］，但研究间存在较大异质性（表 2）。逐一剔除文献对结果进一步进行敏感性分析，未发现对结果有较大影响的文献，统计结果较为可靠。按照发表地区进行亚组分析，欧洲组［SMD=−1.488，95%CI（−3.140，−0.164），P=0.078］，亚洲组［SMD=−0.332，95%CI（−0.760，0.096），P=0.129］未明显降低各组内异质性。对结果进行单因素 Meta 回归分析，显示文章发表年份（P=0.854）、平均年龄（P=0.127）、性别比（P=0.153）、MMSE 评分（P=0.615）对异质性均无显著影响，使用 Egger’s 法检测发表偏倚，结果未发现明显发表偏倚（P=0.091）。
2.3.3 血清 TNF-α
14 个研究[5-7, 9, 11-12, 15-16, 20, 23, 26, 28, 31-31, 33]评估了血清 TNF-α 浓度在 AD 患者、VaD 患者两组之间的差异，纳入 AD 患者 538 例，VaD 组患者 540 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：AD 组和 VaD 组患者血清 TNF-α 浓度未见明显差异［SMD=0.409，95%CI（−0.152，0.970），P=0.153］，研究间存在较大异质性（表 2）。逐一剔除纳入文献对结果进行敏感性分析，未发现敏感性较高的研究，统计结果较为稳健。将文献按照发表地区分为欧洲组和亚洲组进行亚组分析，欧洲组［SMD=−1.264，95%CI（−2.606，−0.078），P=0.065］，亚洲组［SMD=0.684，95%CI（0.256，1.112），P=0.002］，各组内异质性未见明显降低，但值得注意的是，亚洲组 AD 患者外周 TNF-α 浓度显著高于 VaD 患者，差异出现统计学意义。对结果进行单因素 Meta 回归分析，文章发表年份（P=0.232）、平均年龄（P=0.145）、性别比（P=0.216）、MMSE 评分（P=0.616）对异质性均无显著影响，使用 Egger’s 法检测发表偏倚，结果未发现明显发表偏倚（P=0.270）。
2.3.4 血清 CRP
19 个研究[10, 12-19, 21-25, 27, 29, 31-33, 35]评估了 AD 患者、VaD 患者两组之间血清 CRP 浓度的差异，纳入 AD 患者 789 例，VaD 组患者 817 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：AD、VaD 两组间血清 CRP 浓度无明显差异［SMD=0.277，95%CI（−0.228，0.782），P=0.282］，研究间异质性较大（表 2）。逐一剔除文献进行敏感性分析，未发现了对结果有较大影响的高敏感性研究。对统计结果进行单因素 Meta 回归分析，文章发表年份（P=0.805）、平均年龄（P=0.118）、性别比（P=0.599）、MMSE 评分（P=0.678）对异质性均无显著影响，使用 Egger’s 法检测发表偏倚，结果未发现明显发表偏倚（P=0.063）。
3 讨论
AD 临床症状主要表现为认知功能的进行性恶化，病理学研究发现 AD 患者在大脑皮层和内侧颞叶出现老年斑和神经纤维缠结，大脑皮层萎缩，神经元丢失。当前的研究尚不能完全解释 AD 的发病机制，AD 似乎是一种致病原因复杂、涉及多种病理机制并出现多种病理表现的“多因异质性疾病”。
VaD 是继发于各种脑血管病变产生的获得性智能损害综合征，主要为脑组织血液供应改变、脑组织损伤而引起的脑功能障碍。VaD 发病机制复杂，可能涉及多种脑血管疾病，其临床表现和血管病变的部位、范围均有关系。
本研究对至今发表的探究 AD/VaD 患者血清炎症因子差异的研究进行了系统评价，筛选出 30 篇文献，并进一步分析了外周血 IL-β、IL-6、TNF-α、CRP 四种炎症因子在 AD 患者和 VaD 患者之间的差异。Meta 分析发现 VaD 患者外周血 IL-6 水平高于 AD 患者，但外周血 IL-1β、TNF-α、CRP 水平在 AD 和 VaD 患者中没有明显差异。说明 IL-6 在 AD/VaD 的鉴别诊断中可能具有潜在的辅助诊断价值。炎症反应在两种痴呆中广泛发生，外周炎症反应在老年期痴呆的发生及发展过程中起到了一定的作用。
有研究显示，炎症反应在 AD 和 VaD 两种疾病中均扮演了重要的角色，其作用方式可能是通过炎症因子增强中枢神经系统的淀粉样变性及蛋白质损伤等病理改变，或激活免疫反应起到神经保护作用。与对照组相比，AD/VaD 患者的多种炎症因子不仅在颅内，在外周也可出现水平异常增高，国内外大量临床试验均证实了这一结论。如 Lai 等[36]在一个纳入 175 个研究的系统评价中发现 AD 患者外周血 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-18、hsCRP 等炎症因子升高。Janelidze 等[37-38]发现，在多梗死灶型 VaD 患者的外周血中包含 IL-6 等多种细胞因子含量及分泌异常。也有研究者发现 VaD 患者外周血 IL-2、IL-6、IL-8 及 IL-18 的水平异常，血清 IL-6 水平增高程度可以反映脑缺血后的炎症病理损伤程度[39-40]。
本次 Meta 分析发现，VaD 患者外周 IL-6 水平明显高于 AD 患者，由此我们猜测，尽管在 AD 和 VaD 两种疾病中观察到的全身炎症模式相似，但并不完全相同。有国外研究者指出，IL-6 是与血管病变较为密切的炎症因子，参与动脉粥样硬化的发生发展，其水平能在一定程度上反应心脑血管事件的风险[41]。有大量研究探讨了 IL-6 与以动脉粥样硬化为基础的疾病之间的关系，如心血管疾病[42]及相关死亡率[43]、无症状性脑梗死[44]、中风预后[45]等，但研究 IL-6 与 VaD 相关性的文献的确较为少见。从病理学角度解释，一方面 IL-6 可以通过加速脂质的沉积、促进单核细胞在血管内皮下聚集、促进血管平滑肌细胞增生等途径促进动脉粥样硬化斑块的形成[46]，使得脑动脉病变不断恶化。另一方面，IL-6 可诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物和急性期反应蛋白，促进血栓形成，激活一系列下游反应促使动脉斑块的产生[47]。体内的高 IL-6 水平与动脉粥样硬化之间的关系可能是双向的：轻度的全身性炎症反应可能是动脉粥样硬化病变继发的，反映了粥样硬化病变的扩散和不稳定性，而动脉粥样硬化也可造成慢性全身性炎症反应。因此，IL-6 被认为可能是与血管性疾病有密切联系的非特异性标志物和动脉粥样硬化危险因素，VaD 患者体内 IL-6 的异常增高除了有脑内免疫和炎症反应不适当激活这一诱因，还可能有动脉粥样硬化因素的参与，这可能是其水平高于 AD 患者的原因。
此外，大量研究发现脑脊液神经炎性标志物（如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6）与 AD 患者的淀粉样蛋白和神经纤维缠结之间存在关联[48-49]。在 VaD 患者中也发现脑脊液炎症因子浓度和认知功能损害程度相关[50]。未来的研究需要进一步评估这些外周标志物与脑脊液炎症标志物的相关性。
AD 和 VaD 患者外周炎症标志物的临床意义尚不清楚，因为升高的外周炎症标志物浓度可能不能完全代表中枢神经系统内的炎症活动。然而，考虑到中枢神经系统分子破坏血脑屏障并进入外周的能力，对外周炎症因子的研究可能为进一步了解 AD、VaD 的病理过程提供有用的生物标志物。
本系统评价存在一定的局限性：① 虽然对 Meta 分析结果进行了敏感性分析、Meta 回归和亚组分析，但对于大多数炎性因子水平来说，不同研究间存在显著异质性，且所提供的资料不能系统评估异质性的来源。例如，并非所有的研究均评估了纳入患者痴呆的严重程度及认知功能评分，而既往研究中发现，重度 AD 患者体内 TNF-α 水平往往高于轻至中度 AD 患者[51-53]。某些慢性疾病如炎症性肠病、类风湿性疾病或癌症，也已知与炎症标志物浓度的升高有关[51]。② 纳入的一部分文献未明确排除可能存在急性感染的患者，可能会影响 CRP 的测定。患者服用的药物包括非甾体抗炎药和皮质类固醇，这些药物也参与了神经炎症的调节[54-56]，但在文献中没有一致的报道。③ 纳入文献质量普遍不高，也可能导致结果存在较大的偏倚。④ 系统评价所纳入的炎症因子多样性受到了限制，有许多炎症因子如 CXCL-10、TACE、IL-3、IL-12、IL-1α、IL-10、CCL-3 等相关研究文献仅检索到 1～2 篇，无法进行数据合并。⑤ 由于这些研究是横断面的，只能就相关性和差异性进行评估，不能评价这些炎症因子对疾病的预后价值，未来可进一步展开纵向研究进行分析。
综上所述，本系统评价发现，VaD 患者外周血 IL-6 水平高于 AD 患者，IL-6 可能是鉴别二者较为敏感的标志物，外周血 IL-1β、TNF-α、CRP 水平在 AD 和 VaD 患者中没有明显差异。这些炎症标志物在 AD 及 VaD 的诊断、鉴别诊断、预测、治疗和管理中的临床应用还需要进一步的研究。
