临床试验报告规范 CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）声明旨在提高随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）的报告质量，然而该声明却缺少专门关于患者报告结局（patient-reported outcomes，PROs）的指引，而这部分内容恰恰也是临床试验经常报告不足的内容。患者报告结局指标数据的缺失影响了临床试验结果的价值。本文报告了依据“提高医疗卫生研究的质量和透明度协作网”（EQUATOR Network）所提出的报告规范研发方法学框架制定的临床试验报告规范—CONSORT 患者报告结局扩展版（CONSORT PROs）。最终推荐 5 个 CONSORT 患者报告结局清单条目，用于以患者报告结局为主要或关键的次要结局指标的随机对照试验。这些推荐条目强烈要求：① 在摘要中需明确说明将患者报告结局作为主要或次要结局指标；② 提供针对患者报告结局指标及其相关适用范畴的假设（如是否使用了多维度患者报告结局指标的检测工具）；③ 提供或引用患者报告结局测量工具效度和信度的证据；④ 明确说明处理缺失数据的统计学方法；⑤ 讨论以患者报告结局指标为研究结果指标的特定局限性和结果对其他人群和临床实践的影响。本文还提供了相关条目的示例和附有患者报告结局的 CONSORT 流程图。建议在报告以患者报告结局作为主要结局指标或关键的次要结局指标时，以 CONSORT 患者报告结局扩展版与原版的 CONSORT 报告规范相互参考进行报告。改进后的患者报告结局试验数据将大大促进对随机对照试验结果的全面解释，并较好指导患者的治疗。
临床试验报告规范 CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）声明首次发表于 1996 年，于 2010 年完成最近一次修订[1, 2]，这份声明提供了基于证据的、用以提高随机对照试验（randomized control trail，RCT）报告完整性的推荐意见。该声明着重于平行对照试验，但随后的一系列其他报告规范，如针对试验设计（队列、非劣效性和等效性）、干预措施（非药物和植物用药疗法）和特定数据（如副作用等）的扩展版已经制定完成[3]。CONSORT 声明不仅得到了国际医学期刊编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）等主要期刊和编辑团体的支持，其使用更大大提高了随机临床试验的报告质量[4]。
1 患者报告结局 CONSORT 扩展版的制定理由
患者报告结局（patient report outcome，PRO）包括：与健康相关的生存质量评价（health-related quality of life，HRQL）、患者症状、效用和患者满意度评分等相关数据，并规定这类数据必须是由患者报告而非由观察者报告。当前，随机对照试验中的患者报告结局数据越来越多地被用于指导以患者为中心的临床治疗、临床决策、健康政策制定或财务报销决策中[5-7]。
患者报告结局指标数据的应用，取决于准确、有效、可获取的报告，但这部分常常不被关注。在一个纳入 794 个以患者报告结局为主要结局指标的随机对照试验的研究中发现：只有 56% 的试验提供了所选患者报告结局的理由；50% 的报告有患者报告结局假设；28% 的报告提供了关于患者报告结局缺失的信息；64% 的报告则在其他相关试验中讨论了患者报告结局[8]。
本研发工作的目的是为随机临床对照试验中患者报告结局研发一份基于证据的 CONSORT 声明扩展版本，并详细阐述现有的 CONSORT 2010 声明中部分适用于患者报告结局（详述）的条目。本文详细叙述了扩展版获取共识、展现结果的具体方法，并为每一个条目提供了良好的示例和解释。
2 报告规范研发方法
2.1 CONSORT PROs 的研发
扩展版是基于由 EQUATOR 协作网提出的临床试验报告规范制定方法学框架而研制的[9]。最初工作由国际生存质量研究学会（international society for quality of life research，ISOQOL）报告规范工作组领导，旨在建立和研发以生存质量评价为结局的随机对照试验报告规范[10]。根据相关利益方的反馈，将报告规范的范围扩大到整个患者报告结局指标。伯明翰大学伦理审查委员会批准了此次专家共识会议和调查。
2.2 对现有报告规范的系统评价和关键利益相关方的调查
在本研究开展之前，一份详细的系统评价已预先发表，该系统评价[10]简要地回顾了现有关于随机对照试验生存质量评价报告规范（文献时间：数据库建库至 2011 年 4 月）。两名研究人员通过对 MEDLINE 进行文献标题检索，并辅以文献回顾的方式独立检索所需文献。报告随机对照试验中生存质量评价结果数据的备选标准是从符合条件的文章中提取出来的[10]。文献检索进行了两次，检索时间更新到 2013 年 1 月，以确定从最初的系统评价以来，是否有其他新的候选报告规范已经发表。
这一过程最终确定了 6 篇可能相关的文献，尽管除了在 CONSORT 扩展版德尔菲会议上考虑的那些标准之外，没有发现任何其他已发表的报告规范。这个研究结果使得报告规范扩展版的研究最初是以生存质量评价为重点的。之后，工作组收到了来自国际生存质量研究学会和其他利益相关方的反馈，使得共识过程研究的内容扩展到包括所有患者报告结局指标，以便明确评估报告规范对患者报告结局整体的适用性，从而允许研究人员将报告规范推广到以患者报告结局为主要结局指标的所有临床试验中。
2.3 主要利益相关方的调查
我们针对采用系统评价[10]获取的备选报告条目开展了一项在线调查。调查首先邀请了国际生存质量研究学会成员名单中的成员[10]，随后也对其他利益相关方群体发出邀请。在调查中，调查者被要求：当生存质量是生物医学干预随机对照试验的主要结局和次要结局指标时，被邀成员需要对每个报告条目的重要性进行评分（本项研究的设计方案、受调查利益相关方及相关结果详见原文附件 1，并可于网站 http://www.jama.com 查询）。
2.4 报告规范的制定
工作组将调查结果和专家意见综合成报告规范的草案。然后，将该草案发给所有国际生存质量研究学会成员，并且在 2011 年 10 月的丹佛国际生存质量年会上进行了讨论，同时鼓励会后的书面反馈意见。基于反馈意见，工作组再次对报告规范草案进行了修订，将报告规范的涵括范围扩大到包括所有的患者报告结局指标，并在 CONSORT PROs 共识会议上进行讨论。
2012 年 1 月，29 名专家出席了在英国伦敦举行的为期 2 天的共识会议。此次会议旨在就 CONSORT PROs 的内容达成共识，参与者包括期刊编辑、方法学家、临床试验专家、卫生政策决策者、临床医生、翻译学专家、英国和美国的资助机构、业界和患者代表。原文附件 2 概述了共识会议过程，举例说明了调查结果，并在原文附录图 1 和附录图 2 中分别描述了投票过程。
3 共识结果
3.1 CONSORT 患者报告结局项目清单：理由、示例和解释
最终的 CONSORT PROs 确定了所有以患者报告结局为主要结局指标或关键的次要结局指标的随机对照试验所需报告的 5 个重要条目。术语表中包含了诸如关键的次要结局指标等的术语定义（并在 eBox 中举例说明）。表 1 列出了 CONSORT 2010 清单中的 25 项条目（左列）和 CONSORT PROs 的 5 项条目（右列以字母 P 开头）。与患者报告结局相关的具体条目有：① 在摘要中需明确说明将患者报告结局作为主要或次要结局指标；② 提供针对患者报告结局指标及其相关适用范畴的假设（如是否使用了多维度患者报告结局指标的检测工具）；③ 提供或引用患者报告结局测量工具效度和信度的证据；④ 明确说明处理缺失数据的统计学方法；⑤ 讨论以患者报告结局指标为研究结果指标的特定局限性和结果对其他人群和临床实践的影响。虽然对于一些原有的 CONSORT 条目没有扩展，但共识会议还是推荐了与患者报告结局条目相关的应用说明（表 1，右栏，纯文本）。下面我们逐一说明在表 1 中列出的每个患者报告结局指标的理由及范例。
表1
随机对照试验患者报告结局信息
3.2 摘要
3.2.1 原版 CONSORT 2010 条目 1b：结构式摘要，包括试验设计、方法、结果、结论几个部分。
CONSORT PROs：在摘要中需要明确说明将患者报告结局作为主要或次要结局指标。
示例：“试验主要结局指标是慢性阻塞性肺病患者在 24 个月里的生存质量变化，用慢性呼吸系统问卷的总分来衡量[11]。”
解释：如果患者报告结局已经预先在试验开始前被确定为主要结局指标或者关键的次要结局指标，至少应当在摘要中明确说明，以便于索引和识别研究类型，进而协助临床治疗及证据综合。
3.3 简介
3.3.1 原版 CONSORT 2010 条目 2a：科学背景和对试验理由的解释。
CONSORT PROs：需要简要说明在试验中评估患者报告结局指标的背景和理由。
示例：“偏头痛使一半以上（57%）的患者健康严重受损或需要卧床休息，发作期和发作间期均使得患者存在明显的生存质量受损、缺勤率增加、工作效率降低等情况，并与患者医疗保健费用的增加有关[12]。”
解释：鉴于患者报告结局指标的文献越来越多，可用于评估患者报告结局的工具也越来越多，背景或方法部分应简要说明将患者报告结局作为试验主要结局的理由以及选择具体结局的原因，因此需要为特定目标结局和假设提供适当的文献依据（条目 2b）。当患者报告结局是一个主要结局指标时，更详细的文献总结将对阐释研究的结局和目标有很大帮助。
3.3.2 原版 CONSORT 2010 条目 2b：具体目的或假设。
CONSORT PROs：如适用，应说明患者报告结局的假设并确定相关适用范畴。
示例：“潜在的生存效益需要与治疗代价相权衡。因此在 EORTC18991 研究中，一个多维结构的健康相关生存质量（health-related quality of life，HRQOL）评价被作为次要结局指标。研究方案假设两组患者的整体健康相关生存质量得分存在差异，假定 PEG-IFN-2b 组患者的 HRQOL 得分更低。然后，其余 HRQOL 变量在探索性的基础上被检测[13]。”
解释：患者报告结局指标的测量可以是一维或多维的，以评估健康相关的一个或多个方面（如身体、社会功能，或者是症状，如疲劳程度）。此外，在随机对照试验中，患者报告结局的测量可能在几个时间点评估整体健康状况或生存质量。如果没有预先的研究假设，就有可能根据统计显著性结果进行多重统计评估，并出现基于统计结果的显著性而进行选择性报告的情况。建议作者报告选择特定患者报告结局指标的理由，并说明试验中关注的患者报告结局指标相应的时间区限，并列出生物学或心理学证据说明干预措施对这些结局指标预期的益处或危害。
3.4 方法
3.4.1 原版 CONSORT 2010 条目 6a：完整而准确地说明预先设定的主要和次要结局指标，包括它们是在何时、如何测评的。
CONSORT PROs：如果有，应提供或引用患者报告结局测量工具效度和信度的证据。
示例：“皮肤病生存质量指数（dermatology life quality index，DLQI）在皮肤科使用时具有良好的信度和效度，并且也经常用于银屑病临床试验[14]。”
解释：理想状态下，应该建立随机对照试验中使用的、所有患者报告结局指标对研究目标人群有效性关系，并应提供选择该患者报告结局指标检测方法的理由。这一依据还可以包括指标检测方法的相关翻译版本或其他特定文化版本。
现有 700 多个患者报告结局评价方法可用于临床试验[15]。患者报告结局数据的临床应用要求有关该临床试验的结果是全面的，而患者报告结局指标是否全面取决于该指标是否有效和可信。应引用证据证明试验中使用的检测方法的信度和效度，以便读者能够获取这些信息。如果一个随机对照试验使用了一个尚未公开发表的心理测量评价方法（例如，一个专门为试验开发的新工具），并且文章中不允许报告这些方法的具体细节，作者至少应该在附录中提供关于该方法信度和效度的证据[16]。
3.4.2 原版 CONSORT 2010 条目 6a：完整而准确地说明预先设定的主要和次要结局指标，包括它们是在何时、如何测评的。
CONSORT PROs：理想状态下，当患者报告结局指标是主要结局指标时，试验还应提供患者报告结局完成形式的详细信息（特别是当代理人代表患者完成问卷调查时）及数据收集方法（纸质版、电话、电子版、或其他方式）。
示例：“参与者被要求在随机化后 4、8 和 12 个月的三个时间点提供数据，使用自我完成调查问卷的形式上交数据，从而消除任何观察者的偏倚[17]。”
解释：在某些情况下，患者可能无法直接完成患者报告结局指标评估。如果结果测评是由一个代理人完成的话，那么试验报告应该说明这种情况，以便读者能够评估任何潜在的偏倚或对结果的影响。不同的数据收集方法也可能影响结果，如果在干预组之间使用不同的方法，可能会导致潜在的偏倚。例如，通过电话或专业人员面对面访谈的形式收集资料，可能会导致患者的反应不同于他们私下在问卷中的自我调查结果。
3.4.3 原版 CONSORT 2010 条目 12a：用于比较各组主要和次要结局指标的统计学方法。
CONSORT PROs：对于将患者报告结局作为主要结局指标或关键的次要结局指标的临床随机对照试验，需明确说明处理缺失数据的统计学方法。
示例：“提供对完整病例实施的末次观察，以及每个时间点评估结果的期望分值和较差分值等的相关分析，以检验主要结局指标的稳定性[18]。”
解释：临床试验结局数据的缺失会降低试验的说服力，是潜在偏倚的来源，并能产生误导性的结果。患者报告结局指标的数据缺失程度通常相对较高。对随机挑选发表在国际主流期刊，且以生存质量评价为主要结局指标的随机对照试验（n=61）进行系统评价后发现，只有 10% 的研究报告没有出现数据缺失的情况；21% 的研究报告缺失数据程度为“不清楚”；36% 的研究报告数据缺失率超过 10%[19]。重要的是：患者报告结局数据通常不是随机丢失的，而是与感兴趣的试验结果相关，如健康状况的改善或恶化。不同统计方法处理缺失数据有各自的优势和局限[2, 20]。例如，在如上所示的例子中[18]，“实施的末次观察”方法受到了一部分作者的批评（这些内容为感兴趣的读者提供了针对这些观察方法的指导）[21]。因此，为了允许对作者所使用的方法进行裁决，作者应明晰说明这一方法的实施过程，并在必要时讨论这一方法对患者报告结局指标效度的潜在影响[2, 22, 23]。
3.4.4 原版 CONSORT 2010 条目 13a：随机分配到各组的受试者例数，接受已分配治疗的例数，以及纳入主要结局分析的例数。
CONSORT PROs：应明晰报告在基线和随后时间节点患者报告结局指标数据的参与者人数。
示例：“原文附录图 3 是一个包括提供患者报告结局数据的参与者例数的 CONSORT 流程图（可从 http://www.jama.com 获得）。”
解释：CONSORT 流程图为读者提供了随机对照试验各个阶段（注册、干预措施的分配、随访和数据分析）受试者流程的概况。作者应积极考虑如何最好地报告与患者报告结局相关的试验参与者的流程，包括缺少患者报告结局信息的原因，如缺少问卷回复、翻译不可用或其他已知原因（原文附录图 3）[24-27]。这些信息将有助于读者解读患者报告结局的数据，并评估潜在的偏倚，特别是当缺失数据是由于健康状况恶化所导致时。作者也可以考虑以表格形式为每个治疗组提供这些信息[28]，或在流程图的脚注中说明。
3.5 结果
3.5.1 原版 CONSORT 2010 条目 15：用一张表格列出每一组受试者的基线数据，包括人口学资料和临床特征。
CONSORT PROs：收集时应包括患者报告结局指标的基线数据。
示例：“一个随机对照试验中，有关患者报告结局指标基线数据的例子，详见表 2[29]。”
表2
患者报告结局数据基线示例呈现
解释：临床医生和政策制定者可以使用患者报告结局指标的基线数据来评估临床试验结果的相关性和可推广性[30]。
3.5.2 原版 CONSORT 2010 条目 17a：各组每一项主要和次要结局指标的结果，效应估计值及其精确性（如 95% 可信区间）
CONSORT PROs：对于多维患者报告结局指标，应包括多个范畴和时间点的对应结果。
示例：“表 3 中关于生活质量结局指标治疗效果的示例，取自于一项比较两种干预措施治疗耐药性颞叶癫痫的 RCT 报告[31]。”
表3
治疗对生活质量结局影响举例a
解释：由于研究工具通常包含多个量表和项目，因此选择性报告患者报告结局的可能性会增加。一般来说，建议所有患者报告结局指标结果应与其他结果数据一起以表格形式呈现。重要的、患者报告的次要结局指标，应在文章主体中呈现，以促进与其他预定的重要临床结果的整合。其他的患者报告结局指标，或者患者报告结局指标分项目的分值，如有可能，应作为附件，或者是作为扩展的报告副本在文章主体中呈现，以减少对重要结果的选择性报告，并确保患者报告结局指标的可获得性，从而用于指导临床实践和证据综合[32, 33]。
3.6 讨论
3.6.1 原版 CONSORT 2010 条目 20：试验的局限性，报告潜在偏倚和不精确的原因及出现多种分析结果的原因。
条目 21：试验结果被推广的可能性（外部可靠性和实用性）。
CONSORT PROs：患者报告结局指标对研究结果和临床实践的局限性和启示。
示例 1：“偏倚的一个潜在来源是在评估期间对生存质量评价表格总体数量的缺失，而在 Gemcitibine 组丢失的数据更多。这些问题降低了未来我们将这一干预措施的远期影响推广到患者身上的可能性[34]。”
示例 2：“然而，一年未就诊患者的症状和生存质量可能与就诊者不同，因此可能存在一定程度的选择性偏倚[35]。”
解释：除了设计和实施问题与 RCT 试验结果的可推广性相关外，一些患者报告结局指标相关的限制（包括患者和中心水平的特征等）可能会影响患者报告结局结果的可推广性。例如，如果患者报告结局指标评估仅限于主要试验人群的一个亚组，建议提供受试者被排除在患者报告结局评估之外的原因（例如在没有适当翻译的情况下）。如果缺少患者报告结局指标数据，对缺失的可能原因进行讨论，并对其进行任何相关的支持性（如敏感性）分析等特别重要，尤其在讨论与这些缺失数据指标的临床内涵相关联时。此外，由于先前描述的许多患者报告结局评估方法细节可能会影响随机对照试验结果，因此建议对患者报告结局指标的这些细节进行解释，特别是对这些细节的疑惑会影响对结局指标结果的判断时。
条目 22：与结果相对应的解释，权衡试验结果的利弊，并且考虑其他相关证据。
CONSORT PROs：患者报告的结局指标数据应从临床结局相关的角度进行解读，如适用，应包括生存相关的指标。
示例：“接受西妥昔单抗的患者，生存质量恶化的情况明显减少，接受治疗后临床症状出现恶化的时间明显延长。这些结果很重要，因为虽然接受西妥昔单抗治疗，结果显示总体生存率、无恶化生存率、复发率和疾病控制率均有提高，但这些好处的临床重要性不是很大。”
总结：西妥昔单抗给预先治疗的晚期结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患者明显改善了生存质量和生存率[36]。
解释：患者报告结局的临床重要性通常没有在随机对照试验报告中讨论，但应与其他重要的临床结局指标（如生存率）结合起来讨论，尤其是在权衡患者报告结局指标与远期生存等结局相关的临床试验中[37]。患者报告结局的进一步解释还可以包括：对最小重要变化、对干预措施应答定义的讨论（是否对研究中使用的特定患者报告结局工具进行了验证）、与其他类似的随机对照试验比较、或将患者报告结局的临床意义与其他试验结果（如毒性发生率）联系起来。
4 讨论
CONSORT PROs 旨在提高随机对照试验中以患者报告结局为主要结局指标或关键的次要结局指标的透明度。改进后的报告将有助于对临床试验中患者报告结局指标的解读，正如在“使用者指南”中所述，同时亦有助于证据综合和健康政策的制定[23, 38]。明晰地报告将有助于全面理解数据的局限性和潜在偏倚来源。主要临床试验文章通常是报告患者报告结局数据的唯一机会，这一结果可以在试验报告中与其他临床试验结果一起被解读。单一报告患者报告结局指标的文章往往在主要的临床试验文章发表数月或数年后被公开，这可能是提取患者报告结局数据的障碍。因此，我们建议作者在主要的临床试验文章中，根据本文描述的 5 个条目，报告以患者报告结局指标为主要结局指标或关键次要指标的结果数据，并建议期刊提供适当的机制以促进患者报告结局的最佳报告（例如模板和在线附录）。CONSORT 患者报告结局检查清单还阐述了现有 CONSORT 2010 的具体条目如何结合 CONSORT PROs 的要求使用。
我们鼓励作者、同行评议和读者将 CONSORT PROs 与原版 CONSORT 2010 声明及其他解释和扩展版本（适用于试验设计、干预和结果）结合使用[1-3]。CONSORT 小组正在考虑合并一些指导性声明，以便于作者理解，因为他们可能发现现有清单难以真正实施。
在这个扩展版中，我们引用了重要或关键的次要结局指标的概念，其可被定义为在临床试验方案中预先设定的有假设效应值的，或在统计效能和样本量的计算中予以考量的患者报告结局范畴。我们认识到，这些概念并没有得到真正广泛应用，在为这些重要或关键的次要结局指标提供标准化术语（临床的及与患者报告结局相关的）方面仍需要更多的努力。在共识会议期间讨论的另一个问题是，项目 P12a“明确说明处理缺失数据的统计学方法”与其他随机对照试验结局指标的关联性，我们鼓励作者考虑为所有结果报告此类信息。
我们严格按照现行的制定报告规范的方法制定了 CONSORT PROs[9]。与其他报告规范一样，CONSORT PROs 的研发也是一项持续进行的工作。我们将继续更新检索文献，以帮助指导我们进行进一步的改进。同样我们鼓励读者就本报告规范以及如何进一步完善提供反馈。
我们鼓励期刊修改相关的作者须知，以支持 CONSORT PROs。我们计划将 CONSORT PROs 发放给目前已知的支持 CONSORT 2010[39]的期刊和其他相关团体，如“提高医疗卫生研究的质量和透明度”协作网[40]，我们计划评估 CONSORT 患者报告结局扩展版是否达到预期效果，改进报告随机对照试验中以患者报告结局作为主要或关键次要指标的完整性。
最后，虽然这些规范着重于患者报告结局指标的报告，但涉及到患者报告结局指标的临床试验设计也可能因此得到改进。我们建议临床试验者参照美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）在随机对照试验中制定、验证和实施患者报告结局指标的检测及其分析的有关指导文件[5]。临床试验参与者在考虑患者报告结局指标特异性的临床试验方案要求时，亦应参照 FDA 的指导意见及临床试验方案报告规范（SPIRIT）的建议[40, 41]。
参考文献
见原文。
临床试验报告规范 CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）声明首次发表于 1996 年，于 2010 年完成最近一次修订[1, 2]，这份声明提供了基于证据的、用以提高随机对照试验（randomized control trail，RCT）报告完整性的推荐意见。该声明着重于平行对照试验，但随后的一系列其他报告规范，如针对试验设计（队列、非劣效性和等效性）、干预措施（非药物和植物用药疗法）和特定数据（如副作用等）的扩展版已经制定完成[3]。CONSORT 声明不仅得到了国际医学期刊编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）等主要期刊和编辑团体的支持，其使用更大大提高了随机临床试验的报告质量[4]。
1 患者报告结局 CONSORT 扩展版的制定理由
患者报告结局（patient report outcome，PRO）包括：与健康相关的生存质量评价（health-related quality of life，HRQL）、患者症状、效用和患者满意度评分等相关数据，并规定这类数据必须是由患者报告而非由观察者报告。当前，随机对照试验中的患者报告结局数据越来越多地被用于指导以患者为中心的临床治疗、临床决策、健康政策制定或财务报销决策中[5-7]。
患者报告结局指标数据的应用，取决于准确、有效、可获取的报告，但这部分常常不被关注。在一个纳入 794 个以患者报告结局为主要结局指标的随机对照试验的研究中发现：只有 56% 的试验提供了所选患者报告结局的理由；50% 的报告有患者报告结局假设；28% 的报告提供了关于患者报告结局缺失的信息；64% 的报告则在其他相关试验中讨论了患者报告结局[8]。
本研发工作的目的是为随机临床对照试验中患者报告结局研发一份基于证据的 CONSORT 声明扩展版本，并详细阐述现有的 CONSORT 2010 声明中部分适用于患者报告结局（详述）的条目。本文详细叙述了扩展版获取共识、展现结果的具体方法，并为每一个条目提供了良好的示例和解释。
2 报告规范研发方法
2.1 CONSORT PROs 的研发
扩展版是基于由 EQUATOR 协作网提出的临床试验报告规范制定方法学框架而研制的[9]。最初工作由国际生存质量研究学会（international society for quality of life research，ISOQOL）报告规范工作组领导，旨在建立和研发以生存质量评价为结局的随机对照试验报告规范[10]。根据相关利益方的反馈，将报告规范的范围扩大到整个患者报告结局指标。伯明翰大学伦理审查委员会批准了此次专家共识会议和调查。
2.2 对现有报告规范的系统评价和关键利益相关方的调查
在本研究开展之前，一份详细的系统评价已预先发表，该系统评价[10]简要地回顾了现有关于随机对照试验生存质量评价报告规范（文献时间：数据库建库至 2011 年 4 月）。两名研究人员通过对 MEDLINE 进行文献标题检索，并辅以文献回顾的方式独立检索所需文献。报告随机对照试验中生存质量评价结果数据的备选标准是从符合条件的文章中提取出来的[10]。文献检索进行了两次，检索时间更新到 2013 年 1 月，以确定从最初的系统评价以来，是否有其他新的候选报告规范已经发表。
这一过程最终确定了 6 篇可能相关的文献，尽管除了在 CONSORT 扩展版德尔菲会议上考虑的那些标准之外，没有发现任何其他已发表的报告规范。这个研究结果使得报告规范扩展版的研究最初是以生存质量评价为重点的。之后，工作组收到了来自国际生存质量研究学会和其他利益相关方的反馈，使得共识过程研究的内容扩展到包括所有患者报告结局指标，以便明确评估报告规范对患者报告结局整体的适用性，从而允许研究人员将报告规范推广到以患者报告结局为主要结局指标的所有临床试验中。
2.3 主要利益相关方的调查
我们针对采用系统评价[10]获取的备选报告条目开展了一项在线调查。调查首先邀请了国际生存质量研究学会成员名单中的成员[10]，随后也对其他利益相关方群体发出邀请。在调查中，调查者被要求：当生存质量是生物医学干预随机对照试验的主要结局和次要结局指标时，被邀成员需要对每个报告条目的重要性进行评分（本项研究的设计方案、受调查利益相关方及相关结果详见原文附件 1，并可于网站 http://www.jama.com 查询）。
2.4 报告规范的制定
工作组将调查结果和专家意见综合成报告规范的草案。然后，将该草案发给所有国际生存质量研究学会成员，并且在 2011 年 10 月的丹佛国际生存质量年会上进行了讨论，同时鼓励会后的书面反馈意见。基于反馈意见，工作组再次对报告规范草案进行了修订，将报告规范的涵括范围扩大到包括所有的患者报告结局指标，并在 CONSORT PROs 共识会议上进行讨论。
2012 年 1 月，29 名专家出席了在英国伦敦举行的为期 2 天的共识会议。此次会议旨在就 CONSORT PROs 的内容达成共识，参与者包括期刊编辑、方法学家、临床试验专家、卫生政策决策者、临床医生、翻译学专家、英国和美国的资助机构、业界和患者代表。原文附件 2 概述了共识会议过程，举例说明了调查结果，并在原文附录图 1 和附录图 2 中分别描述了投票过程。
3 共识结果
3.1 CONSORT 患者报告结局项目清单：理由、示例和解释
最终的 CONSORT PROs 确定了所有以患者报告结局为主要结局指标或关键的次要结局指标的随机对照试验所需报告的 5 个重要条目。术语表中包含了诸如关键的次要结局指标等的术语定义（并在 eBox 中举例说明）。表 1 列出了 CONSORT 2010 清单中的 25 项条目（左列）和 CONSORT PROs 的 5 项条目（右列以字母 P 开头）。与患者报告结局相关的具体条目有：① 在摘要中需明确说明将患者报告结局作为主要或次要结局指标；② 提供针对患者报告结局指标及其相关适用范畴的假设（如是否使用了多维度患者报告结局指标的检测工具）；③ 提供或引用患者报告结局测量工具效度和信度的证据；④ 明确说明处理缺失数据的统计学方法；⑤ 讨论以患者报告结局指标为研究结果指标的特定局限性和结果对其他人群和临床实践的影响。虽然对于一些原有的 CONSORT 条目没有扩展，但共识会议还是推荐了与患者报告结局条目相关的应用说明（表 1，右栏，纯文本）。下面我们逐一说明在表 1 中列出的每个患者报告结局指标的理由及范例。
表1
随机对照试验患者报告结局信息
3.2 摘要
3.2.1 原版 CONSORT 2010 条目 1b：结构式摘要，包括试验设计、方法、结果、结论几个部分。
CONSORT PROs：在摘要中需要明确说明将患者报告结局作为主要或次要结局指标。
示例：“试验主要结局指标是慢性阻塞性肺病患者在 24 个月里的生存质量变化，用慢性呼吸系统问卷的总分来衡量[11]。”
解释：如果患者报告结局已经预先在试验开始前被确定为主要结局指标或者关键的次要结局指标，至少应当在摘要中明确说明，以便于索引和识别研究类型，进而协助临床治疗及证据综合。
3.3 简介
3.3.1 原版 CONSORT 2010 条目 2a：科学背景和对试验理由的解释。
CONSORT PROs：需要简要说明在试验中评估患者报告结局指标的背景和理由。
示例：“偏头痛使一半以上（57%）的患者健康严重受损或需要卧床休息，发作期和发作间期均使得患者存在明显的生存质量受损、缺勤率增加、工作效率降低等情况，并与患者医疗保健费用的增加有关[12]。”
解释：鉴于患者报告结局指标的文献越来越多，可用于评估患者报告结局的工具也越来越多，背景或方法部分应简要说明将患者报告结局作为试验主要结局的理由以及选择具体结局的原因，因此需要为特定目标结局和假设提供适当的文献依据（条目 2b）。当患者报告结局是一个主要结局指标时，更详细的文献总结将对阐释研究的结局和目标有很大帮助。
3.3.2 原版 CONSORT 2010 条目 2b：具体目的或假设。
CONSORT PROs：如适用，应说明患者报告结局的假设并确定相关适用范畴。
示例：“潜在的生存效益需要与治疗代价相权衡。因此在 EORTC18991 研究中，一个多维结构的健康相关生存质量（health-related quality of life，HRQOL）评价被作为次要结局指标。研究方案假设两组患者的整体健康相关生存质量得分存在差异，假定 PEG-IFN-2b 组患者的 HRQOL 得分更低。然后，其余 HRQOL 变量在探索性的基础上被检测[13]。”
解释：患者报告结局指标的测量可以是一维或多维的，以评估健康相关的一个或多个方面（如身体、社会功能，或者是症状，如疲劳程度）。此外，在随机对照试验中，患者报告结局的测量可能在几个时间点评估整体健康状况或生存质量。如果没有预先的研究假设，就有可能根据统计显著性结果进行多重统计评估，并出现基于统计结果的显著性而进行选择性报告的情况。建议作者报告选择特定患者报告结局指标的理由，并说明试验中关注的患者报告结局指标相应的时间区限，并列出生物学或心理学证据说明干预措施对这些结局指标预期的益处或危害。
3.4 方法
3.4.1 原版 CONSORT 2010 条目 6a：完整而准确地说明预先设定的主要和次要结局指标，包括它们是在何时、如何测评的。
CONSORT PROs：如果有，应提供或引用患者报告结局测量工具效度和信度的证据。
示例：“皮肤病生存质量指数（dermatology life quality index，DLQI）在皮肤科使用时具有良好的信度和效度，并且也经常用于银屑病临床试验[14]。”
解释：理想状态下，应该建立随机对照试验中使用的、所有患者报告结局指标对研究目标人群有效性关系，并应提供选择该患者报告结局指标检测方法的理由。这一依据还可以包括指标检测方法的相关翻译版本或其他特定文化版本。
现有 700 多个患者报告结局评价方法可用于临床试验[15]。患者报告结局数据的临床应用要求有关该临床试验的结果是全面的，而患者报告结局指标是否全面取决于该指标是否有效和可信。应引用证据证明试验中使用的检测方法的信度和效度，以便读者能够获取这些信息。如果一个随机对照试验使用了一个尚未公开发表的心理测量评价方法（例如，一个专门为试验开发的新工具），并且文章中不允许报告这些方法的具体细节，作者至少应该在附录中提供关于该方法信度和效度的证据[16]。
3.4.2 原版 CONSORT 2010 条目 6a：完整而准确地说明预先设定的主要和次要结局指标，包括它们是在何时、如何测评的。
CONSORT PROs：理想状态下，当患者报告结局指标是主要结局指标时，试验还应提供患者报告结局完成形式的详细信息（特别是当代理人代表患者完成问卷调查时）及数据收集方法（纸质版、电话、电子版、或其他方式）。
示例：“参与者被要求在随机化后 4、8 和 12 个月的三个时间点提供数据，使用自我完成调查问卷的形式上交数据，从而消除任何观察者的偏倚[17]。”
解释：在某些情况下，患者可能无法直接完成患者报告结局指标评估。如果结果测评是由一个代理人完成的话，那么试验报告应该说明这种情况，以便读者能够评估任何潜在的偏倚或对结果的影响。不同的数据收集方法也可能影响结果，如果在干预组之间使用不同的方法，可能会导致潜在的偏倚。例如，通过电话或专业人员面对面访谈的形式收集资料，可能会导致患者的反应不同于他们私下在问卷中的自我调查结果。
3.4.3 原版 CONSORT 2010 条目 12a：用于比较各组主要和次要结局指标的统计学方法。
CONSORT PROs：对于将患者报告结局作为主要结局指标或关键的次要结局指标的临床随机对照试验，需明确说明处理缺失数据的统计学方法。
示例：“提供对完整病例实施的末次观察，以及每个时间点评估结果的期望分值和较差分值等的相关分析，以检验主要结局指标的稳定性[18]。”
解释：临床试验结局数据的缺失会降低试验的说服力，是潜在偏倚的来源，并能产生误导性的结果。患者报告结局指标的数据缺失程度通常相对较高。对随机挑选发表在国际主流期刊，且以生存质量评价为主要结局指标的随机对照试验（n=61）进行系统评价后发现，只有 10% 的研究报告没有出现数据缺失的情况；21% 的研究报告缺失数据程度为“不清楚”；36% 的研究报告数据缺失率超过 10%[19]。重要的是：患者报告结局数据通常不是随机丢失的，而是与感兴趣的试验结果相关，如健康状况的改善或恶化。不同统计方法处理缺失数据有各自的优势和局限[2, 20]。例如，在如上所示的例子中[18]，“实施的末次观察”方法受到了一部分作者的批评（这些内容为感兴趣的读者提供了针对这些观察方法的指导）[21]。因此，为了允许对作者所使用的方法进行裁决，作者应明晰说明这一方法的实施过程，并在必要时讨论这一方法对患者报告结局指标效度的潜在影响[2, 22, 23]。
3.4.4 原版 CONSORT 2010 条目 13a：随机分配到各组的受试者例数，接受已分配治疗的例数，以及纳入主要结局分析的例数。
CONSORT PROs：应明晰报告在基线和随后时间节点患者报告结局指标数据的参与者人数。
示例：“原文附录图 3 是一个包括提供患者报告结局数据的参与者例数的 CONSORT 流程图（可从 http://www.jama.com 获得）。”
解释：CONSORT 流程图为读者提供了随机对照试验各个阶段（注册、干预措施的分配、随访和数据分析）受试者流程的概况。作者应积极考虑如何最好地报告与患者报告结局相关的试验参与者的流程，包括缺少患者报告结局信息的原因，如缺少问卷回复、翻译不可用或其他已知原因（原文附录图 3）[24-27]。这些信息将有助于读者解读患者报告结局的数据，并评估潜在的偏倚，特别是当缺失数据是由于健康状况恶化所导致时。作者也可以考虑以表格形式为每个治疗组提供这些信息[28]，或在流程图的脚注中说明。
3.5 结果
3.5.1 原版 CONSORT 2010 条目 15：用一张表格列出每一组受试者的基线数据，包括人口学资料和临床特征。
CONSORT PROs：收集时应包括患者报告结局指标的基线数据。
示例：“一个随机对照试验中，有关患者报告结局指标基线数据的例子，详见表 2[29]。”
表2
患者报告结局数据基线示例呈现
解释：临床医生和政策制定者可以使用患者报告结局指标的基线数据来评估临床试验结果的相关性和可推广性[30]。
3.5.2 原版 CONSORT 2010 条目 17a：各组每一项主要和次要结局指标的结果，效应估计值及其精确性（如 95% 可信区间）
CONSORT PROs：对于多维患者报告结局指标，应包括多个范畴和时间点的对应结果。
示例：“表 3 中关于生活质量结局指标治疗效果的示例，取自于一项比较两种干预措施治疗耐药性颞叶癫痫的 RCT 报告[31]。”
表3
治疗对生活质量结局影响举例a
解释：由于研究工具通常包含多个量表和项目，因此选择性报告患者报告结局的可能性会增加。一般来说，建议所有患者报告结局指标结果应与其他结果数据一起以表格形式呈现。重要的、患者报告的次要结局指标，应在文章主体中呈现，以促进与其他预定的重要临床结果的整合。其他的患者报告结局指标，或者患者报告结局指标分项目的分值，如有可能，应作为附件，或者是作为扩展的报告副本在文章主体中呈现，以减少对重要结果的选择性报告，并确保患者报告结局指标的可获得性，从而用于指导临床实践和证据综合[32, 33]。
3.6 讨论
3.6.1 原版 CONSORT 2010 条目 20：试验的局限性，报告潜在偏倚和不精确的原因及出现多种分析结果的原因。
条目 21：试验结果被推广的可能性（外部可靠性和实用性）。
CONSORT PROs：患者报告结局指标对研究结果和临床实践的局限性和启示。
示例 1：“偏倚的一个潜在来源是在评估期间对生存质量评价表格总体数量的缺失，而在 Gemcitibine 组丢失的数据更多。这些问题降低了未来我们将这一干预措施的远期影响推广到患者身上的可能性[34]。”
示例 2：“然而，一年未就诊患者的症状和生存质量可能与就诊者不同，因此可能存在一定程度的选择性偏倚[35]。”
解释：除了设计和实施问题与 RCT 试验结果的可推广性相关外，一些患者报告结局指标相关的限制（包括患者和中心水平的特征等）可能会影响患者报告结局结果的可推广性。例如，如果患者报告结局指标评估仅限于主要试验人群的一个亚组，建议提供受试者被排除在患者报告结局评估之外的原因（例如在没有适当翻译的情况下）。如果缺少患者报告结局指标数据，对缺失的可能原因进行讨论，并对其进行任何相关的支持性（如敏感性）分析等特别重要，尤其在讨论与这些缺失数据指标的临床内涵相关联时。此外，由于先前描述的许多患者报告结局评估方法细节可能会影响随机对照试验结果，因此建议对患者报告结局指标的这些细节进行解释，特别是对这些细节的疑惑会影响对结局指标结果的判断时。
条目 22：与结果相对应的解释，权衡试验结果的利弊，并且考虑其他相关证据。
CONSORT PROs：患者报告的结局指标数据应从临床结局相关的角度进行解读，如适用，应包括生存相关的指标。
示例：“接受西妥昔单抗的患者，生存质量恶化的情况明显减少，接受治疗后临床症状出现恶化的时间明显延长。这些结果很重要，因为虽然接受西妥昔单抗治疗，结果显示总体生存率、无恶化生存率、复发率和疾病控制率均有提高，但这些好处的临床重要性不是很大。”
总结：西妥昔单抗给预先治疗的晚期结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患者明显改善了生存质量和生存率[36]。
解释：患者报告结局的临床重要性通常没有在随机对照试验报告中讨论，但应与其他重要的临床结局指标（如生存率）结合起来讨论，尤其是在权衡患者报告结局指标与远期生存等结局相关的临床试验中[37]。患者报告结局的进一步解释还可以包括：对最小重要变化、对干预措施应答定义的讨论（是否对研究中使用的特定患者报告结局工具进行了验证）、与其他类似的随机对照试验比较、或将患者报告结局的临床意义与其他试验结果（如毒性发生率）联系起来。
4 讨论
CONSORT PROs 旨在提高随机对照试验中以患者报告结局为主要结局指标或关键的次要结局指标的透明度。改进后的报告将有助于对临床试验中患者报告结局指标的解读，正如在“使用者指南”中所述，同时亦有助于证据综合和健康政策的制定[23, 38]。明晰地报告将有助于全面理解数据的局限性和潜在偏倚来源。主要临床试验文章通常是报告患者报告结局数据的唯一机会，这一结果可以在试验报告中与其他临床试验结果一起被解读。单一报告患者报告结局指标的文章往往在主要的临床试验文章发表数月或数年后被公开，这可能是提取患者报告结局数据的障碍。因此，我们建议作者在主要的临床试验文章中，根据本文描述的 5 个条目，报告以患者报告结局指标为主要结局指标或关键次要指标的结果数据，并建议期刊提供适当的机制以促进患者报告结局的最佳报告（例如模板和在线附录）。CONSORT 患者报告结局检查清单还阐述了现有 CONSORT 2010 的具体条目如何结合 CONSORT PROs 的要求使用。
我们鼓励作者、同行评议和读者将 CONSORT PROs 与原版 CONSORT 2010 声明及其他解释和扩展版本（适用于试验设计、干预和结果）结合使用[1-3]。CONSORT 小组正在考虑合并一些指导性声明，以便于作者理解，因为他们可能发现现有清单难以真正实施。
在这个扩展版中，我们引用了重要或关键的次要结局指标的概念，其可被定义为在临床试验方案中预先设定的有假设效应值的，或在统计效能和样本量的计算中予以考量的患者报告结局范畴。我们认识到，这些概念并没有得到真正广泛应用，在为这些重要或关键的次要结局指标提供标准化术语（临床的及与患者报告结局相关的）方面仍需要更多的努力。在共识会议期间讨论的另一个问题是，项目 P12a“明确说明处理缺失数据的统计学方法”与其他随机对照试验结局指标的关联性，我们鼓励作者考虑为所有结果报告此类信息。
我们严格按照现行的制定报告规范的方法制定了 CONSORT PROs[9]。与其他报告规范一样，CONSORT PROs 的研发也是一项持续进行的工作。我们将继续更新检索文献，以帮助指导我们进行进一步的改进。同样我们鼓励读者就本报告规范以及如何进一步完善提供反馈。
我们鼓励期刊修改相关的作者须知，以支持 CONSORT PROs。我们计划将 CONSORT PROs 发放给目前已知的支持 CONSORT 2010[39]的期刊和其他相关团体，如“提高医疗卫生研究的质量和透明度”协作网[40]，我们计划评估 CONSORT 患者报告结局扩展版是否达到预期效果，改进报告随机对照试验中以患者报告结局作为主要或关键次要指标的完整性。
最后，虽然这些规范着重于患者报告结局指标的报告，但涉及到患者报告结局指标的临床试验设计也可能因此得到改进。我们建议临床试验者参照美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）在随机对照试验中制定、验证和实施患者报告结局指标的检测及其分析的有关指导文件[5]。临床试验参与者在考虑患者报告结局指标特异性的临床试验方案要求时，亦应参照 FDA 的指导意见及临床试验方案报告规范（SPIRIT）的建议[40, 41]。
参考文献
见原文。
