功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指患者具有胃和十二指肠功能紊乱引起的症状，经系统检查排除可能引起这些症状的器质性疾病的一组临床综合征，主要症状包括：上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀和早饱，是一种常见的消化道疾病[1]。虽然该病不危及患者生命，但症状的反复发作不仅明显降低患者的生活质量，还给社会造成较高的经济负担[2]。目前，FD 的发病机制尚未完全明确，可能与胃动力异常、内脏感觉障碍、幽门螺杆菌感染等因素有关，虽然临床治疗手段多样，但仍无一种方法适用于所有患者。近年来，随着研究的不断进步，精神、心理因素被公认为 FD 的重要病因之一[3]，一些抗抑郁药物也逐渐被纳入该病的治疗选择，并取得肯定的疗效。
黛力新是目前临床使用较为广泛的新型抗抑郁、焦虑药物，其主要成分为氟哌噻吨和美利曲辛。前者为神经阻滞剂，小剂量氟哌噻吨通过作用于突触前膜的多巴胺受体增加突触间隙多巴胺的含量，起到抗焦虑和抗抑郁的作用[4]。美利曲辛则可通过抑制突触前膜对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取，提高突触间隙单胺类递质的含量，起到抗抑郁的功效[5]。两者组合不影响各自的药动学特性，且用药后的不良反应发生率较低，能够有效调节患者植物神经功能，进而缓解 FD 的大部分临床症状[4]。
自黛力新进入临床使用以来，有关该药物独立或辅助治疗 FD 的临床研究层出不穷，但多数研究报告所纳入样本数量较小，部分研究结果不能证明该药物与对照药物的比较差异具有统计学意义，同时，有关于该药物使用安全性的结果报告也不能得出统一结论。已发表的 Meta 分析[4]虽表明黛力新联合常规药物治疗 FD 的疗效优于单独常规治疗，但其后又有多个新的研究发表，且尚未对药物的安全性进行系统评价。因此，本文系统评价黛力新独立或联合常规药物治疗 FD 的有效性和安全性，以期为指导临床用药提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
符合 FD 临床诊断标准（遵照 Rome Ⅲ、Rome Ⅳ诊断标准）的成年人，其性别、种族不限。
1.1.3 干预措施
治疗组：采用黛力新单独用药或联合其他常规消化道药物治疗；对照组：采用相应常规药物治疗或安慰剂治疗。
1.1.4 结局指标
① 总有效率，计算方法：总有效率=（有效例数+显效例数）/总例数×100%（显效：治疗后所有临床症状、体征彻底消失，症状积分降低>75%；有效：治疗后临床症状、体征基本消失或改善明显，症状积分降低程度在 50%～75% 范围内）；② 不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 分析数据不全或缺失，联系原作者也无法获得；④ 有全身性或其他系统疾病的患者（如结缔组织病、糖尿病等内分泌疾病）；⑤ 有严重的精神心理疾病者或既往有腹部手术史者；⑥ 有过敏史、乙醇或药物滥用史者；⑦ 使用中医药方剂及其他非常规治疗手段治疗；⑧ 孕妇及哺乳期妇女。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、LWW 和 Web of Science 数据库，搜集有关黛力新治疗 FD 的 RCT，检索时限均从建库至 2020 年 6 月 30 日。追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取自由词和主题词相结合的方式进行。中文检索词包括：黛力新、氟哌噻吨美利曲辛、功能性消化不良等；英文检索词包括：Deanxit、Flupenthixol-melitracen、functional dyspepsia 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 StataSE 12.0 软件进行 Meta 分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，并提供其 95% 可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 289 篇，经逐层筛选，最终纳入 53 个 RCT[6-58]，文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 总有效率
所纳入研究对总有效率判断标准不一，其中 32 个 RCT[6-9,11,12,17,19-21,26-28,32-39,42,43,46-50,53-56]采用胃肠症状评分法（gastrointestinal symptom rating scalel，GSRS）对治疗前后症状进行评价并报告总有效率。随机效应模型 Meta 分析结果显示，单独使用或常规疗法联合黛力新治疗 FD 的总有效率高于对照组［RR=1.30，95%CI（1.21，1.39），P<0.01］，差异有统计学意义（表 3）。其他未采用 GSRS 评分的研究[10,13-16,18,22-25,29-31,40,41,44,45,51,52,57,58]均以患者主观感受来区分和评价药物的疗效，结果均显示常规疗法联合黛力新治疗 FD 的总有效率高于对照组。
表3
黛力新治疗功能性消化不良的 Meta 分析结果
2.3.2 亚组分析
根据不同对照组药物类型、样本量大小、患者平均年龄和疗程进行亚组分析，结果显示：对照组药物为西甲硅油及疗程为 2 周和 8 周时，两组治疗有效率的差异无统计学意义（P>0.05），与总体分析结果不同，可能是由于该亚组样本量较少导致；另外，不同疗程亚组的结果不同，可能是由于药物黛力新的起效时间一般大于 2 周。值得注意的是，分组后各亚组的异质性并未明显降低，提示本文所涉及的亚组并非纳入研究异质性的全部来源（表 4）。
表4
黛力新治疗功能性消化不良有效率的亚组分析结果
2.3.3 敏感性分析
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示，剔除单个研究后结果均未发生方向性改变，提示结果比较稳定。
2.3.4 不良反应
共 43 个 RCT[6-10,12-19,21-35,37,40,41,43-46,48,49,51-53,55,57,58]报告了不良反应发生率，固定效应模型 Meta 分析结果显示，单独或联合使用黛力新治疗 FD 的不良反应发生率［RR=1.23，95%CI（1.03，1.47），P=0.026］高于单独使用常规消化道药物或安慰剂（表 3）。纳入研究所报道的不良反应均为轻微不良反应，其类型见表 5。
表5
黛力新治疗功能性消化不良的常见不良反应
3 讨论
作为一种消化系统常见疾病，目前 FD 的发病机制尚不明确，但中枢神经系统内 5-羟色胺和去甲肾上腺素的变化与该疾病发病的相关性已得到证实[59]，因此 5-羟色胺再摄取抑制剂可能在 FD 的治疗中发挥重要作用。
目前临床常用于治疗 FD 的药物主要包括以下几类：① 抑酸药：包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）或 H2 受体拮抗剂（H2 receptor antagonist，H2RA），根据以往研究，PPI 对 FD 患者的疗效明显高于安慰剂组[60]；② 促胃肠动力药：有研究[61]显示多潘立酮与莫沙必利联用可让胃动力得到明显改善，更快缓解 FD 临床症状；③ 胃底舒张药：以坦度螺酮和丁螺环酮为代表的 5-羟色胺 1A 受体激动剂也可以显著降低消化不良症状的程度病改善患者预后[62]；④ 中枢神经药物：有研究[63]结果显示，氟西汀对伴有抑郁的 FD 患者症状疗效明显优于不伴抑郁的 FD 患者。
作为一种新型抗抑郁药，黛力新的主要成分为氟哌噻吨和美利曲辛，这两种药物在 2016 年之前都没有在国内单独使用过，但在欧洲，黛力新已经被批准用于治疗抑郁、焦虑等疾病[64]。氟哌噻吨在低剂量使用时可以作用于突触前膜的的多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺的含量增加。而后者则通过抑制突触前膜对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取以提高突触间隙内单胺类神经递质的含量。与此同时，氟哌噻吨可加强美利曲辛的去甲肾上腺素再摄取抑制功效，而美利曲辛可以拮抗氟哌噻吨可能引起的锥体外系反应。因此二者合用，不仅能够提高疗效，还可以减少药物不良反应的发生[5]。本研究结果显示黛力新单独或联合常规药物治疗 FD 疗效明显优于单独常规治疗或安慰剂，TSA 结果也证明黛力新治疗 FD 有效，Meta 分析结果存在假阳性的可能较小。
本研究结果显示，联合使用黛力新的不良反应发生率高于对照组，这与所纳入的大部分研究结果不同，但由于当前研究的数量、质量及样本量的限制，结论尚不确切。与此同时，根据以往研究结果[64,65]，药物黛力新的不良反应表现复杂多样，严重程度不一，涉及全身多个系统器官，为了进一步验证药物黛力新的安全性，我们仍需更多上市后药物监测数据支撑。
本研究的局限性：① 由于纳入研究在研究对象、干预措施等方面的差异，存在较大的异质性，亚组分析未能发现异质性来源，可能影响结论的准确性；② 本研究以总有效率和不良反应发生率为结局指标，未进行更为具体的分析，精确性可能不足；③ 纳入研究总体质量不高，多数未报道随机方法、隐藏、盲法等信息，可能存在选择、实施、测量等偏倚；④ 结果显示存在发表偏倚，可能夸大阳性结果。
综上所述，黛力新治疗 FD 比单独使用常规消化道药物或安慰剂具有较高的疗效，但不良反应发生率可能更高。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指患者具有胃和十二指肠功能紊乱引起的症状，经系统检查排除可能引起这些症状的器质性疾病的一组临床综合征，主要症状包括：上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀和早饱，是一种常见的消化道疾病[1]。虽然该病不危及患者生命，但症状的反复发作不仅明显降低患者的生活质量，还给社会造成较高的经济负担[2]。目前，FD 的发病机制尚未完全明确，可能与胃动力异常、内脏感觉障碍、幽门螺杆菌感染等因素有关，虽然临床治疗手段多样，但仍无一种方法适用于所有患者。近年来，随着研究的不断进步，精神、心理因素被公认为 FD 的重要病因之一[3]，一些抗抑郁药物也逐渐被纳入该病的治疗选择，并取得肯定的疗效。
黛力新是目前临床使用较为广泛的新型抗抑郁、焦虑药物，其主要成分为氟哌噻吨和美利曲辛。前者为神经阻滞剂，小剂量氟哌噻吨通过作用于突触前膜的多巴胺受体增加突触间隙多巴胺的含量，起到抗焦虑和抗抑郁的作用[4]。美利曲辛则可通过抑制突触前膜对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取，提高突触间隙单胺类递质的含量，起到抗抑郁的功效[5]。两者组合不影响各自的药动学特性，且用药后的不良反应发生率较低，能够有效调节患者植物神经功能，进而缓解 FD 的大部分临床症状[4]。
自黛力新进入临床使用以来，有关该药物独立或辅助治疗 FD 的临床研究层出不穷，但多数研究报告所纳入样本数量较小，部分研究结果不能证明该药物与对照药物的比较差异具有统计学意义，同时，有关于该药物使用安全性的结果报告也不能得出统一结论。已发表的 Meta 分析[4]虽表明黛力新联合常规药物治疗 FD 的疗效优于单独常规治疗，但其后又有多个新的研究发表，且尚未对药物的安全性进行系统评价。因此，本文系统评价黛力新独立或联合常规药物治疗 FD 的有效性和安全性，以期为指导临床用药提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
符合 FD 临床诊断标准（遵照 Rome Ⅲ、Rome Ⅳ诊断标准）的成年人，其性别、种族不限。
1.1.3 干预措施
治疗组：采用黛力新单独用药或联合其他常规消化道药物治疗；对照组：采用相应常规药物治疗或安慰剂治疗。
1.1.4 结局指标
① 总有效率，计算方法：总有效率=（有效例数+显效例数）/总例数×100%（显效：治疗后所有临床症状、体征彻底消失，症状积分降低>75%；有效：治疗后临床症状、体征基本消失或改善明显，症状积分降低程度在 50%～75% 范围内）；② 不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 分析数据不全或缺失，联系原作者也无法获得；④ 有全身性或其他系统疾病的患者（如结缔组织病、糖尿病等内分泌疾病）；⑤ 有严重的精神心理疾病者或既往有腹部手术史者；⑥ 有过敏史、乙醇或药物滥用史者；⑦ 使用中医药方剂及其他非常规治疗手段治疗；⑧ 孕妇及哺乳期妇女。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、LWW 和 Web of Science 数据库，搜集有关黛力新治疗 FD 的 RCT，检索时限均从建库至 2020 年 6 月 30 日。追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取自由词和主题词相结合的方式进行。中文检索词包括：黛力新、氟哌噻吨美利曲辛、功能性消化不良等；英文检索词包括：Deanxit、Flupenthixol-melitracen、functional dyspepsia 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 StataSE 12.0 软件进行 Meta 分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，并提供其 95% 可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 289 篇，经逐层筛选，最终纳入 53 个 RCT[6-58]，文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 总有效率
所纳入研究对总有效率判断标准不一，其中 32 个 RCT[6-9,11,12,17,19-21,26-28,32-39,42,43,46-50,53-56]采用胃肠症状评分法（gastrointestinal symptom rating scalel，GSRS）对治疗前后症状进行评价并报告总有效率。随机效应模型 Meta 分析结果显示，单独使用或常规疗法联合黛力新治疗 FD 的总有效率高于对照组［RR=1.30，95%CI（1.21，1.39），P<0.01］，差异有统计学意义（表 3）。其他未采用 GSRS 评分的研究[10,13-16,18,22-25,29-31,40,41,44,45,51,52,57,58]均以患者主观感受来区分和评价药物的疗效，结果均显示常规疗法联合黛力新治疗 FD 的总有效率高于对照组。
表3
黛力新治疗功能性消化不良的 Meta 分析结果
2.3.2 亚组分析
根据不同对照组药物类型、样本量大小、患者平均年龄和疗程进行亚组分析，结果显示：对照组药物为西甲硅油及疗程为 2 周和 8 周时，两组治疗有效率的差异无统计学意义（P>0.05），与总体分析结果不同，可能是由于该亚组样本量较少导致；另外，不同疗程亚组的结果不同，可能是由于药物黛力新的起效时间一般大于 2 周。值得注意的是，分组后各亚组的异质性并未明显降低，提示本文所涉及的亚组并非纳入研究异质性的全部来源（表 4）。
表4
黛力新治疗功能性消化不良有效率的亚组分析结果
2.3.3 敏感性分析
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示，剔除单个研究后结果均未发生方向性改变，提示结果比较稳定。
2.3.4 不良反应
共 43 个 RCT[6-10,12-19,21-35,37,40,41,43-46,48,49,51-53,55,57,58]报告了不良反应发生率，固定效应模型 Meta 分析结果显示，单独或联合使用黛力新治疗 FD 的不良反应发生率［RR=1.23，95%CI（1.03，1.47），P=0.026］高于单独使用常规消化道药物或安慰剂（表 3）。纳入研究所报道的不良反应均为轻微不良反应，其类型见表 5。
表5
黛力新治疗功能性消化不良的常见不良反应
3 讨论
作为一种消化系统常见疾病，目前 FD 的发病机制尚不明确，但中枢神经系统内 5-羟色胺和去甲肾上腺素的变化与该疾病发病的相关性已得到证实[59]，因此 5-羟色胺再摄取抑制剂可能在 FD 的治疗中发挥重要作用。
目前临床常用于治疗 FD 的药物主要包括以下几类：① 抑酸药：包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）或 H2 受体拮抗剂（H2 receptor antagonist，H2RA），根据以往研究，PPI 对 FD 患者的疗效明显高于安慰剂组[60]；② 促胃肠动力药：有研究[61]显示多潘立酮与莫沙必利联用可让胃动力得到明显改善，更快缓解 FD 临床症状；③ 胃底舒张药：以坦度螺酮和丁螺环酮为代表的 5-羟色胺 1A 受体激动剂也可以显著降低消化不良症状的程度病改善患者预后[62]；④ 中枢神经药物：有研究[63]结果显示，氟西汀对伴有抑郁的 FD 患者症状疗效明显优于不伴抑郁的 FD 患者。
作为一种新型抗抑郁药，黛力新的主要成分为氟哌噻吨和美利曲辛，这两种药物在 2016 年之前都没有在国内单独使用过，但在欧洲，黛力新已经被批准用于治疗抑郁、焦虑等疾病[64]。氟哌噻吨在低剂量使用时可以作用于突触前膜的的多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺的含量增加。而后者则通过抑制突触前膜对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取以提高突触间隙内单胺类神经递质的含量。与此同时，氟哌噻吨可加强美利曲辛的去甲肾上腺素再摄取抑制功效，而美利曲辛可以拮抗氟哌噻吨可能引起的锥体外系反应。因此二者合用，不仅能够提高疗效，还可以减少药物不良反应的发生[5]。本研究结果显示黛力新单独或联合常规药物治疗 FD 疗效明显优于单独常规治疗或安慰剂，TSA 结果也证明黛力新治疗 FD 有效，Meta 分析结果存在假阳性的可能较小。
本研究结果显示，联合使用黛力新的不良反应发生率高于对照组，这与所纳入的大部分研究结果不同，但由于当前研究的数量、质量及样本量的限制，结论尚不确切。与此同时，根据以往研究结果[64,65]，药物黛力新的不良反应表现复杂多样，严重程度不一，涉及全身多个系统器官，为了进一步验证药物黛力新的安全性，我们仍需更多上市后药物监测数据支撑。
本研究的局限性：① 由于纳入研究在研究对象、干预措施等方面的差异，存在较大的异质性，亚组分析未能发现异质性来源，可能影响结论的准确性；② 本研究以总有效率和不良反应发生率为结局指标，未进行更为具体的分析，精确性可能不足；③ 纳入研究总体质量不高，多数未报道随机方法、隐藏、盲法等信息，可能存在选择、实施、测量等偏倚；④ 结果显示存在发表偏倚，可能夸大阳性结果。
综上所述，黛力新治疗 FD 比单独使用常规消化道药物或安慰剂具有较高的疗效，但不良反应发生率可能更高。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
