引用本文： 李乐, 杨楠, 周奇, 罗旭飞, 岳红梅. 辛伐他汀辅助治疗慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2021, 21(2): 145-152. doi: 10.7507/1672-2531.202006107 复制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），是一种以持续呼吸道症状和气流受限为特征的疾病[1]。世界卫生组织 2016 年数据显示，COPD 是全球第三大死亡原因[2]。中国成人肺部健康研究结果显示：我国 20 岁及以上成人的 COPD 患病率为 8.6%，其中 20～39 岁人群患病率为 2.1%，40 岁以上人群为 13.7%[3]。COPD 及其并发症给患者和社会造成了严重负担。目前临床上常用的药物治疗方案包括支气管扩张剂、糖皮质激素、祛痰药、抗生素等[1]，但现有治疗方案对部分患者治疗效果欠佳。研究显示，用于降脂治疗的他汀类药物在 COPD 治疗中可能具有抗炎、改善肺功能、缓解病情恶化等作用，但目前不同研究的治疗效果存在分歧[4-7]。因此，本研究系统评价不同剂量辛伐他汀辅助治疗 COPD 的有效性和安全性，以期为临床医生用药决策提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
根据 COPD 全球倡议（GOLD 指南）[8]或中华医学会指南[9]诊断为 COPD 的患者。
1.1.3 干预措施
试验组：口服辛伐他汀辅助治疗，疗程在 2 周以上；对照组：使用安慰剂治疗或不予干预。两组其他 COPD 治疗措施一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：肺功能：① 第一秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred）；②第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）；次要结局指标：①炎性指标：CRP、hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α；② COPD 评分（CAT）；③ 6 分钟步行距离；④ COPD 急性加重次数：⑤不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 关键结局数据信息不全；④ 研究对象合并其他肺部疾病。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 数据库，搜集辛伐他汀辅助治疗 COPD 有效性和安全性的 RCT，检索时限均为建库至 2020 年 5 月 15 日。同时追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行。英文检索词包括：chronic obstructive pulmonary disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive airway disease、chronic airway obstruction*、emphysema、chronic bronchitis、lung diseases, obstructive、COLD、COAD、COPD、COBD、simvastatin、synvinolin、MK-733、zocor 等；中文检索词包括：慢性气道阻塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、辛伐他汀等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表期刊及时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别和病情分期等；③ 辛伐他汀治疗和安慰剂治疗的具体细节、随访时间等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT 偏倚风险评价采用 Cochrane 系统评价手册中推荐的偏倚风险评价工具[10]。
1.5 统计分析
采用 Stata 14.0 软件进行统计分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR），计量资料采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。采用 Egger’s 检验[11]进行发表偏倚评估。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 1 661 篇，经逐层筛选后，最终纳入 22 个 RCT[12-33]，共 2 377 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 肺功能
2.3.1.1 FEV1%pred
共纳入 11 个 RCT[14, 16, 17, 19, 22, 24, 27, 28, 30, 31, 33]，包含 601 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗可提高 FEV1%pred［MD=5.43，95%CI（0.95，9.91），P=0.018］。以不同剂量进行亚组分析，结果显示：20 mg 的辛伐他汀能改善 FEV1%pred［MD=3.98，95%CI（1.45，6.51），P=0.002］，而 40 mg 无效（表 3）。因 Criner 等[31]关于该指标的统计方法与其他研究不同，故未进行合并，在该研究中，40 mg 的辛伐他汀也对提高 FEV1%pred 无效。以不同疗程进行亚组分析，结果显示：疗程 6 个月时有效［MD=8.05，95%CI（4.93，11.17），P<0.001］，而疗程 3 个月时无效。以不同疾病状态进行亚组分析，结果显示：辛伐他汀对急性加重期［MD=13.38，95%CI（2.84，23.93），P=0.013］和稳定期［MD=1.48，95%CI（0.54，2.41），P=0.002］的患者 FEV1%pred 均有效。
表3
各结局指标的 Meta 分析结果
2.3.1.2 FEV1/FVC
共纳入 12 个 RCT[15-18, 22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 33]，包含 770 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可提高 FEV1/FVC。以不同剂量进行亚组分析，结果显示：20 mg 的辛伐他汀能改善 FEV1/FVC［MD=3.87，95%CI（2.57，5.18），P=0.000］，而 40 mg 无效（表 3）。因 Criner 等[31]关于该指标的统计方法与其他研究不同，故未进行合并，在该研究中，40 mg 的辛伐他汀也对提高 FEV1/FVC 无效。按照治疗疗程为 1、3、6 个月进行亚组分析后显示，1 个月［MD=11.34，95%CI（−0.55，23.22），P=0.062］、3 个月［MD=1.56，95%CI（−2.31，5.43），P=0.428］治疗无效，6 个月［MD=4.86，95%CI（2.79，6.94），P<0.001］治疗有效。
2.3.2 炎症指标
2.3.2.1 CRP
共纳入 7 个 RCT[15, 19, 21, 26-28, 30]，包含 414 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可降低 CRP。亚组分析结果显示：仅 20 mg 的辛伐他汀可降低 CRP［MD=−1.97，95%CI（−2.51，−1.43），P<0.001］，而 40 mg 无效（表 3）。
2.3.2.2 hs-CRP
共纳入 4 个 RCT[20, 23, 29, 32]，包含 219 例患者，辛伐他汀治疗剂量均为 20 mg。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可降低 hs-CRP［MD=−2.44，95%CI（−4.74，−0.13），P=0.038］（表 3）。
2.3.2.3 IL-6
共纳入 7 个 RCT[16, 19, 20, 25, 26, 28, 30]，包含 368 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：各种剂量辛伐他汀辅助治疗均不能降低 IL-6。亚组分析结果显示：各种剂量辛伐他汀对降低 IL-6 均无效（表 3）。
2.3.2.4 IL-8
共纳入 5 个 RCT[14, 18, 25, 27, 30]，包含 349 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可降低 IL-8［SMD=−1.15，95%CI（−1.83，−0.48），P=0.001］。亚组分析结果显示：20 mg 的辛伐他汀可降低 IL-8［SMD=−1.22，95%CI（−2.21，−0.24），P=0.015］，而 40 mg 无效（表 3）。
2.3.2.5 TNF-α
共纳入 9 个 RCT[14-16, 18, 20, 25-28]，包含 607 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可降低 TNF-α［SMD=−0.71，95%CI（−1.01，−0.41），P<0.001］。亚组分析结果显示：20 mg 的辛伐他汀可降低 TNF-α［SMD=−0.76，95%CI（−0.95，−0.57），P<0.001］，而 40 mg 无效；辛伐他汀治疗对稳定期 COPD 患者 TNF-α 降低无效［SMD=−0.52，95%CI（−1.04，0.00），P=0.051］，但能降低急性加重期 COPD 患者 TNF-α 水平［SMD=−0.79，95%CI（−1.26，−0.31），P=0.001］。
2.3.3 CAT
共纳入 5 个 RCT[12, 13, 24, 32, 33]，包含 394 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：各种剂量的辛伐他汀均可降低 CAT（表 3）。
2.3.4 6 分钟步行距离
共纳入 4 个 RCT[18, 20, 29, 30]，包含 243 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗不能增加患者 6 分钟步行距离（表 3）。
2.3.5 COPD 急性加重次数
共纳入 4 个 RCT[15, 18, 22, 31]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：两组急性加重次数的差异无统计学意义（表 3）。因 Criner 等的研究[31]关于急性加重次数的统计方法与另外 3 个研究不同，并未将数据进行合并，其结果也显示两组差异无统计学意义。
2.3.6 不良反应发生率
共纳入 14 个 RCT[14-16, 18-20, 22, 24, 26, 28-32]。在辛伐他汀剂量为 20 mg 的 9 个研究[14-16, 19, 20, 24, 26, 29 32]中，6 个研究[14-16, 19, 26, 32]无不良反应的发生；1 个研究[20]有 2 例患者出现轻度转氨酶升高，但未说明具体人数；1 个研究[24]试验组有 2 例患者转氨酶轻度升高，其余患者均无明显不良反应；1 个研究[29]报道了肌肉骨骼、呼吸系统、胃肠道等方面的不良反应，但两组差异无统计学意义。在辛伐他汀剂量为 40 mg 的 5 个研究[18, 22, 28, 30, 31]中，2 个研究[18, 28]无不良反应发生；1 个研究[22]试验组有 2 例患者出现恶心、腹泻，对照组有 1 例出现皮疹、瘙痒，对症治疗后好转；1 个研究[30]试验组有一人因不良反应退出，但未说明症状；1 个研究[31]显示两组在呼吸系统、心血管、胃肠道、肿瘤等方面不良反应发生率的差异无统计学意义。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示郭新跃[17]、陈焕珍[18]和Kaczmarek[28]3 个研究对结果的影响较大，考虑因为剂量和疗程不同所致，但剔除以上研究后合并分析结果未发生方向性变化，说明 Meta 分析结果较稳定。
2.5 发表偏倚检验
针对 FEV1/FVC 这一结局指标进行发表偏倚检验，Egger’s 检验结果（P=0.939）提示存在发表偏倚的可能性较小。
3 讨论
本研究对辛伐他汀辅助治疗 COPD 的 RCT 进行 Meta 分析，较之前的系统评价[6, 7]纳入了更多研究，并以不同剂量、不同治疗时间、不同疾病状态等为依据进行了亚组分析，结果显示：20 mg 的辛伐他汀治疗可改善 COPD 患者 FEV1/FVC、FEV1%pred，而 40 mg 无效；治疗时间为 3 个月无效，而 6 个月有效。分析可能的原因有：① 辛伐他汀剂量为 20 mg 的研究，疗程多在 3 个月以上，而剂量为 40 mg 的研究疗程多在 3 个月及以下，治疗时间长短而非剂量可能是造成疗效差异的原因之一；② 辛伐他汀在体内的代谢与分布与细胞色素 P450 3A4（CYP450 3A4）和 P 糖蛋白转运子的活性相关[34, 35]，而 CYP450 酶系和 P 糖蛋白的基因存在多态性，此外他汀类药物的吸收主要在肝脏，肝脏在吸收他汀类药物的过程中，细胞膜上的阴离子转运多肽发挥重要作用，而阴离子转运多肽 C 基因也存在多态性，以上原因导致了他汀在不同种族人群间药物生物利用度的差异[36, 37]，目前研究认为亚洲人群较敏感[38]。本研究纳入辛伐他汀剂量为 40 mg 的 7 个研究中，有 4 个研究对象为欧洲、北美洲人群，而纳入辛伐他汀剂量为 20 mg 的 15 个研究中，14 个研究对象为亚洲人群；③ 同时患有心血管疾病和较高基线血脂的 COPD 患者使用他汀类药物后可能会有更大的好处，包括肺功能的改善，而对于 LDL-C 水平正常的患者则没有影响[39]，心血管风险升高的 COPD 患者可能是他汀类药物的合适应用人群。纳入辛伐他汀剂量为 40 mg 的 7 个研究中，有 5 个研究将有心血管疾病或总胆固醇升高的符合他汀类药物治疗标准的患者排除在外。将肺功能和炎症指标中以不同疾病状态为依据进行分组后，对两组之间治疗剂量、时间差异均较小的结局指标 FEV1%pred、TNF-α 进行了分析，结果显示辛伐他汀对急性加重期、稳定期 FEV1%pred 均有效，对稳定期炎性指标 TNF-α 无效，对急性加重期 TNF-α 有效，考虑与急性加重期炎症反应加重有关。
炎症机制是 COPD 的主要发病机制，与气道和肺实质的慢性炎症有关，也与全身性炎症有关[40]。既往的研究显示，他汀类药物在 COPD 治疗中，具有抗炎、抗氧化等作用[41]，还可减少肺功能的下降[42]，减少病情的恶化[43]。在改善肺功能、降低炎症介质方面，本研究得出的结论与 Lu 等[6]的 Meta 分析结论一致，但在能否降低 COPD 患者的急性加重次数方面，本研究结果显示辛伐他汀与降低 COPD 急性加重无关。有队列研究[44]表明，他汀类药物可能仅在合并心血管疾病的 COPD 患者中，能降低恶化风险。最新一个队列研究[45]显示，他汀类药物的使用与 COPD 患者首次加重后住院恶化的风险显著降低有关，在频繁恶化患者中使用他汀类药物，只对 75 岁及以上合并糖尿病、高血压或心血管疾病的男性患者（肺癌或抑郁症患者除外）提供保护作用。本研究纳入的绝大部分研究排除了患有心血管疾病的患者，可能是该结局指标阴性的原因之一。
本研究的局限性：① 纳入研究绝大部分未报告具体的随机方法、分配隐藏和盲法，存在选择、实施和测量偏倚风险较大，影响结果的准确性；② 纳入研究疗程跨度较大，对部分结局指标无法进行时间亚组分析，存在一定的异质性；③ 大部分研究未报告研究对象的气流受限严重程度及基础治疗具体方案，无法根据其进行亚组分析，虽对治疗前后差值进行 Meta 分析以期减少各研究间差异，但仍可能对结果造成一定影响。
综上所述，当前有限证据表明，20 mg 的辛伐他汀作为 COPD 患者常规治疗的辅助治疗，长期治疗后可改善患者肺功能、降低炎性指标、优化 CAT 评分等。目前在 COPD 指南中，尚无他汀类药物治疗的推荐，临床中他汀类药物主要应用于心血管疾病的患者，故对有心血管疾病危险因素的 COPD 患者，长期使用 20 mg 的辛伐他汀治疗可能获益。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），是一种以持续呼吸道症状和气流受限为特征的疾病[1]。世界卫生组织 2016 年数据显示，COPD 是全球第三大死亡原因[2]。中国成人肺部健康研究结果显示：我国 20 岁及以上成人的 COPD 患病率为 8.6%，其中 20～39 岁人群患病率为 2.1%，40 岁以上人群为 13.7%[3]。COPD 及其并发症给患者和社会造成了严重负担。目前临床上常用的药物治疗方案包括支气管扩张剂、糖皮质激素、祛痰药、抗生素等[1]，但现有治疗方案对部分患者治疗效果欠佳。研究显示，用于降脂治疗的他汀类药物在 COPD 治疗中可能具有抗炎、改善肺功能、缓解病情恶化等作用，但目前不同研究的治疗效果存在分歧[4-7]。因此，本研究系统评价不同剂量辛伐他汀辅助治疗 COPD 的有效性和安全性，以期为临床医生用药决策提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
根据 COPD 全球倡议（GOLD 指南）[8]或中华医学会指南[9]诊断为 COPD 的患者。
1.1.3 干预措施
试验组：口服辛伐他汀辅助治疗，疗程在 2 周以上；对照组：使用安慰剂治疗或不予干预。两组其他 COPD 治疗措施一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：肺功能：① 第一秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred）；②第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）；次要结局指标：①炎性指标：CRP、hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α；② COPD 评分（CAT）；③ 6 分钟步行距离；④ COPD 急性加重次数：⑤不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 关键结局数据信息不全；④ 研究对象合并其他肺部疾病。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 数据库，搜集辛伐他汀辅助治疗 COPD 有效性和安全性的 RCT，检索时限均为建库至 2020 年 5 月 15 日。同时追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行。英文检索词包括：chronic obstructive pulmonary disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive airway disease、chronic airway obstruction*、emphysema、chronic bronchitis、lung diseases, obstructive、COLD、COAD、COPD、COBD、simvastatin、synvinolin、MK-733、zocor 等；中文检索词包括：慢性气道阻塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、辛伐他汀等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表期刊及时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别和病情分期等；③ 辛伐他汀治疗和安慰剂治疗的具体细节、随访时间等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT 偏倚风险评价采用 Cochrane 系统评价手册中推荐的偏倚风险评价工具[10]。
1.5 统计分析
采用 Stata 14.0 软件进行统计分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR），计量资料采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。采用 Egger’s 检验[11]进行发表偏倚评估。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 1 661 篇，经逐层筛选后，最终纳入 22 个 RCT[12-33]，共 2 377 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 肺功能
2.3.1.1 FEV1%pred
共纳入 11 个 RCT[14, 16, 17, 19, 22, 24, 27, 28, 30, 31, 33]，包含 601 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗可提高 FEV1%pred［MD=5.43，95%CI（0.95，9.91），P=0.018］。以不同剂量进行亚组分析，结果显示：20 mg 的辛伐他汀能改善 FEV1%pred［MD=3.98，95%CI（1.45，6.51），P=0.002］，而 40 mg 无效（表 3）。因 Criner 等[31]关于该指标的统计方法与其他研究不同，故未进行合并，在该研究中，40 mg 的辛伐他汀也对提高 FEV1%pred 无效。以不同疗程进行亚组分析，结果显示：疗程 6 个月时有效［MD=8.05，95%CI（4.93，11.17），P<0.001］，而疗程 3 个月时无效。以不同疾病状态进行亚组分析，结果显示：辛伐他汀对急性加重期［MD=13.38，95%CI（2.84，23.93），P=0.013］和稳定期［MD=1.48，95%CI（0.54，2.41），P=0.002］的患者 FEV1%pred 均有效。
表3
各结局指标的 Meta 分析结果
2.3.1.2 FEV1/FVC
共纳入 12 个 RCT[15-18, 22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 33]，包含 770 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可提高 FEV1/FVC。以不同剂量进行亚组分析，结果显示：20 mg 的辛伐他汀能改善 FEV1/FVC［MD=3.87，95%CI（2.57，5.18），P=0.000］，而 40 mg 无效（表 3）。因 Criner 等[31]关于该指标的统计方法与其他研究不同，故未进行合并，在该研究中，40 mg 的辛伐他汀也对提高 FEV1/FVC 无效。按照治疗疗程为 1、3、6 个月进行亚组分析后显示，1 个月［MD=11.34，95%CI（−0.55，23.22），P=0.062］、3 个月［MD=1.56，95%CI（−2.31，5.43），P=0.428］治疗无效，6 个月［MD=4.86，95%CI（2.79，6.94），P<0.001］治疗有效。
2.3.2 炎症指标
2.3.2.1 CRP
共纳入 7 个 RCT[15, 19, 21, 26-28, 30]，包含 414 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可降低 CRP。亚组分析结果显示：仅 20 mg 的辛伐他汀可降低 CRP［MD=−1.97，95%CI（−2.51，−1.43），P<0.001］，而 40 mg 无效（表 3）。
2.3.2.2 hs-CRP
共纳入 4 个 RCT[20, 23, 29, 32]，包含 219 例患者，辛伐他汀治疗剂量均为 20 mg。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可降低 hs-CRP［MD=−2.44，95%CI（−4.74，−0.13），P=0.038］（表 3）。
2.3.2.3 IL-6
共纳入 7 个 RCT[16, 19, 20, 25, 26, 28, 30]，包含 368 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：各种剂量辛伐他汀辅助治疗均不能降低 IL-6。亚组分析结果显示：各种剂量辛伐他汀对降低 IL-6 均无效（表 3）。
2.3.2.4 IL-8
共纳入 5 个 RCT[14, 18, 25, 27, 30]，包含 349 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可降低 IL-8［SMD=−1.15，95%CI（−1.83，−0.48），P=0.001］。亚组分析结果显示：20 mg 的辛伐他汀可降低 IL-8［SMD=−1.22，95%CI（−2.21，−0.24），P=0.015］，而 40 mg 无效（表 3）。
2.3.2.5 TNF-α
共纳入 9 个 RCT[14-16, 18, 20, 25-28]，包含 607 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗后可降低 TNF-α［SMD=−0.71，95%CI（−1.01，−0.41），P<0.001］。亚组分析结果显示：20 mg 的辛伐他汀可降低 TNF-α［SMD=−0.76，95%CI（−0.95，−0.57），P<0.001］，而 40 mg 无效；辛伐他汀治疗对稳定期 COPD 患者 TNF-α 降低无效［SMD=−0.52，95%CI（−1.04，0.00），P=0.051］，但能降低急性加重期 COPD 患者 TNF-α 水平［SMD=−0.79，95%CI（−1.26，−0.31），P=0.001］。
2.3.3 CAT
共纳入 5 个 RCT[12, 13, 24, 32, 33]，包含 394 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：各种剂量的辛伐他汀均可降低 CAT（表 3）。
2.3.4 6 分钟步行距离
共纳入 4 个 RCT[18, 20, 29, 30]，包含 243 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示：辛伐他汀辅助治疗不能增加患者 6 分钟步行距离（表 3）。
2.3.5 COPD 急性加重次数
共纳入 4 个 RCT[15, 18, 22, 31]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：两组急性加重次数的差异无统计学意义（表 3）。因 Criner 等的研究[31]关于急性加重次数的统计方法与另外 3 个研究不同，并未将数据进行合并，其结果也显示两组差异无统计学意义。
2.3.6 不良反应发生率
共纳入 14 个 RCT[14-16, 18-20, 22, 24, 26, 28-32]。在辛伐他汀剂量为 20 mg 的 9 个研究[14-16, 19, 20, 24, 26, 29 32]中，6 个研究[14-16, 19, 26, 32]无不良反应的发生；1 个研究[20]有 2 例患者出现轻度转氨酶升高，但未说明具体人数；1 个研究[24]试验组有 2 例患者转氨酶轻度升高，其余患者均无明显不良反应；1 个研究[29]报道了肌肉骨骼、呼吸系统、胃肠道等方面的不良反应，但两组差异无统计学意义。在辛伐他汀剂量为 40 mg 的 5 个研究[18, 22, 28, 30, 31]中，2 个研究[18, 28]无不良反应发生；1 个研究[22]试验组有 2 例患者出现恶心、腹泻，对照组有 1 例出现皮疹、瘙痒，对症治疗后好转；1 个研究[30]试验组有一人因不良反应退出，但未说明症状；1 个研究[31]显示两组在呼吸系统、心血管、胃肠道、肿瘤等方面不良反应发生率的差异无统计学意义。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示郭新跃[17]、陈焕珍[18]和Kaczmarek[28]3 个研究对结果的影响较大，考虑因为剂量和疗程不同所致，但剔除以上研究后合并分析结果未发生方向性变化，说明 Meta 分析结果较稳定。
2.5 发表偏倚检验
针对 FEV1/FVC 这一结局指标进行发表偏倚检验，Egger’s 检验结果（P=0.939）提示存在发表偏倚的可能性较小。
3 讨论
本研究对辛伐他汀辅助治疗 COPD 的 RCT 进行 Meta 分析，较之前的系统评价[6, 7]纳入了更多研究，并以不同剂量、不同治疗时间、不同疾病状态等为依据进行了亚组分析，结果显示：20 mg 的辛伐他汀治疗可改善 COPD 患者 FEV1/FVC、FEV1%pred，而 40 mg 无效；治疗时间为 3 个月无效，而 6 个月有效。分析可能的原因有：① 辛伐他汀剂量为 20 mg 的研究，疗程多在 3 个月以上，而剂量为 40 mg 的研究疗程多在 3 个月及以下，治疗时间长短而非剂量可能是造成疗效差异的原因之一；② 辛伐他汀在体内的代谢与分布与细胞色素 P450 3A4（CYP450 3A4）和 P 糖蛋白转运子的活性相关[34, 35]，而 CYP450 酶系和 P 糖蛋白的基因存在多态性，此外他汀类药物的吸收主要在肝脏，肝脏在吸收他汀类药物的过程中，细胞膜上的阴离子转运多肽发挥重要作用，而阴离子转运多肽 C 基因也存在多态性，以上原因导致了他汀在不同种族人群间药物生物利用度的差异[36, 37]，目前研究认为亚洲人群较敏感[38]。本研究纳入辛伐他汀剂量为 40 mg 的 7 个研究中，有 4 个研究对象为欧洲、北美洲人群，而纳入辛伐他汀剂量为 20 mg 的 15 个研究中，14 个研究对象为亚洲人群；③ 同时患有心血管疾病和较高基线血脂的 COPD 患者使用他汀类药物后可能会有更大的好处，包括肺功能的改善，而对于 LDL-C 水平正常的患者则没有影响[39]，心血管风险升高的 COPD 患者可能是他汀类药物的合适应用人群。纳入辛伐他汀剂量为 40 mg 的 7 个研究中，有 5 个研究将有心血管疾病或总胆固醇升高的符合他汀类药物治疗标准的患者排除在外。将肺功能和炎症指标中以不同疾病状态为依据进行分组后，对两组之间治疗剂量、时间差异均较小的结局指标 FEV1%pred、TNF-α 进行了分析，结果显示辛伐他汀对急性加重期、稳定期 FEV1%pred 均有效，对稳定期炎性指标 TNF-α 无效，对急性加重期 TNF-α 有效，考虑与急性加重期炎症反应加重有关。
炎症机制是 COPD 的主要发病机制，与气道和肺实质的慢性炎症有关，也与全身性炎症有关[40]。既往的研究显示，他汀类药物在 COPD 治疗中，具有抗炎、抗氧化等作用[41]，还可减少肺功能的下降[42]，减少病情的恶化[43]。在改善肺功能、降低炎症介质方面，本研究得出的结论与 Lu 等[6]的 Meta 分析结论一致，但在能否降低 COPD 患者的急性加重次数方面，本研究结果显示辛伐他汀与降低 COPD 急性加重无关。有队列研究[44]表明，他汀类药物可能仅在合并心血管疾病的 COPD 患者中，能降低恶化风险。最新一个队列研究[45]显示，他汀类药物的使用与 COPD 患者首次加重后住院恶化的风险显著降低有关，在频繁恶化患者中使用他汀类药物，只对 75 岁及以上合并糖尿病、高血压或心血管疾病的男性患者（肺癌或抑郁症患者除外）提供保护作用。本研究纳入的绝大部分研究排除了患有心血管疾病的患者，可能是该结局指标阴性的原因之一。
本研究的局限性：① 纳入研究绝大部分未报告具体的随机方法、分配隐藏和盲法，存在选择、实施和测量偏倚风险较大，影响结果的准确性；② 纳入研究疗程跨度较大，对部分结局指标无法进行时间亚组分析，存在一定的异质性；③ 大部分研究未报告研究对象的气流受限严重程度及基础治疗具体方案，无法根据其进行亚组分析，虽对治疗前后差值进行 Meta 分析以期减少各研究间差异，但仍可能对结果造成一定影响。
综上所述，当前有限证据表明，20 mg 的辛伐他汀作为 COPD 患者常规治疗的辅助治疗，长期治疗后可改善患者肺功能、降低炎性指标、优化 CAT 评分等。目前在 COPD 指南中，尚无他汀类药物治疗的推荐，临床中他汀类药物主要应用于心血管疾病的患者，故对有心血管疾病危险因素的 COPD 患者，长期使用 20 mg 的辛伐他汀治疗可能获益。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
