阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其患病率随着人口老龄化进程逐渐上升，在中国已达 4%[1]。高成本的治疗及护理需求给社会医疗保障体系带来了挑战[2]。尽管发病机制尚未明确，神经元外 β-淀粉样蛋白（amyloidβ，Aβ）形成的老年斑和神经元内 tau 蛋白沉积的纤维缠结被认为是 AD 的典型病理改变[3]。
正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）应用不同示踪剂，可对在人体脑病变组织进行定位定量显影，通过开发并使用特异性结合 Aβ 和 tau 的示踪剂，能够显示 AD 脑内特征性病理蛋白沉积。2011 年美国国家衰老研究所和 AD 学会（NIA-AA）诊断标准[4]中提到了 Aβ-PET 和氟脱氧葡萄糖-PET（FDG-PET）的应用：Aβ-PET 显示脑内 Aβ 病理状态，FDG-PET 反映神经纤维丢失及神经元功能受损情况。此外，tau-PET 可反映脑内 tau 蛋白沉积。PET 功能成像有助推进 2018 年 NIA-AA 提出的 AD“AT（N）”定义框架[5]，即从 Aβ 蛋白沉积、tau 蛋白沉积和神经变性或神经损伤三个方面进行 AD 的生物学定义。尽管生物标志物在 AD 诊断中有重要的参考价值，但 FDG-PET、Aβ-PET 和 tau-PET 阳性的定义尚无统一标准。本研究系统评价 PET 诊断 AD 的敏感度、特异度，以评价其诊断性能。本研究已于 PROSPERO 平台进行了注册（ID：CRD42020171623），并根据系统评价和 Meta 分析优先报告条目清单（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）[6]进行报告。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
诊断准确性试验。
1.1.2 研究对象
AD 患者、非 AD 人群（包括轻度认知损害患者、非 AD 痴呆患者、正常人群）
1.1.3 诊断标准
采用公认的临床或病理诊断作为金标准，临床标准包括 NIA-AA标准[4]、美国国立神经病语言障碍卒中研究所 AD 及相关疾病协会标准（NINCDS-ADRDA）[7]；病理诊断标准为美国 AD 联合登记处标准（CERAD）[8]。
1.1.4 结局指标
敏感度、特异度、真阳性人数、假阳性人数、真阴性人数、假阴性人数、诊断比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、拟合受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，sROC）曲线下面积（area under curve，AUC）。
1.1.5 排除标准
① 小样本研究，AD 患者和/或对照人群数量小于 10 例；② 应用 18F-FDDNP 作为示踪剂的研究数据（18F-FDDNP 同时与 Aβ 和 tau 蛋白结合[9]，无法进行 PET 类型分组）；③ 应用计算机算法（包括支持向量机算法、深度学习、人工神经网络在内的机器学习方法）进行图像分析的研究；④ 如不同研究研究对象为同一人群或同一影像数据库，仅纳入最近的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜集有关 PET 对 AD 诊断价值的研究，检索时限均为 2000 年 1 月至 2020 年 2 月。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行。手工检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：阿尔茨海默病、葡萄糖代谢、淀粉样蛋白、正电子发射断层扫描等；英文检索词包括：positron emission tomography、PET、FDG、18F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose、amyloid、PIB、Pittsburgh、florbetapir、AV-45、florbetaben、flutemetamol、tau、flortaucipir、Alzheimer disease、Alzheimer’s disease、Alzheimer、sensitivity、specificity、diagnostic accuracy、classification、discrimination 等。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、样本量、研究国家、金标准、PET 类型、示踪剂、影像评价指标、诊断阈值、真阳性人数、假阳性人数、真阴性人数、假阴性人数等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 协作网推荐的诊断准确性研究质量评价工具（QUADAS-2）[10, 11]。考虑部分 PET 研究采用主观评价的方式，本研究在待评价试验领域补充了标志性问题：① 是否由经过培训的医师来完成对 PET 扫描结果的判定？② 是否对 PET 结果阳性提供了明确的定义？在病例流程和进展情况领域补充问题：对接受 PET 扫描但未纳入分析的受试者，是否对排除原因进行了说明？
1.5 统计分析
采用 Meta-Disc 1.4 软件进行统计分析。首先判断是否存在阈值效应，计算 Spearman 相关系数，如 P<0.05，提示存在阈值效应，若存在阀值效应，则不进行合并分析。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型对敏感度、特异度、DOR 进行计算；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。应用 Moses-Shapiro-Littenber 模型绘制 sROC，计算 AUC，对 AUC 应用 Z 检验以比较诊断性能差异。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 081 篇，经逐层筛选，最终纳入 31 个研究[12-42]，包括受试者 3 718 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 FDG-PET
共纳入 16 个研究[12-18, 22, 23, 27, 28, 30, 31, 40-42]，其中 4 个研究[15, 17, 22, 30]的对照人群为额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者，3 个[13, 18, 28]为路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者，4 个[14, 23, 27, 31]为正常人群（normal control，NC），5 个[12, 16, 40-42]为一般人群（包括 NC、轻度认知损害和非 AD 痴呆）。Spearman 相关系数检验结果表明以 FTD 为对照的分组存在阈值效应（r=1，P=0.000），无法合并敏感度、特异度，但其余分组均可合并。Meta 分析结果显示：以 NC 为对照诊断 AD 的敏感度为 0.853［95%CI（0.765，0.917），P=0.461］，特异度为 0.734［95%CI（0.693，0.772），P=0.124］，DOR 为 23.248［95%CI（11.482，47.072），P=0.642］，sROC 曲线 AUC 为 0.897。以 DLB 为对照诊断 AD 的敏感度为 0.776［95%CI（0.647，0.875），P=0.494］，特异度为 0.764［95%CI（0.630，0.868）P=0.452］，DOR 为 10.410［95%CI（4.570，23.712），P=0.303］，sROC 曲线 AUC 为 0.860。以一般人群为对照诊断 AD 的敏感度为 0.858［95%CI（0.807，0.900），P=0.043］，特异度为 0.805［95%CI（0.736，0.863），P=0.011］，DOR 为 22.602［95%CI（11.904，42.914），P=0.301］，sROC 曲线 AUC 为 0.902。
2.3.2 Aβ-PET
共纳入 19 个研究[16, 19-27, 29, 32, 33, 35-37, 39, 40, 42]。其中 8 个研究[19-21, 23, 25-27, 36]对照为 NC，10 个研究[16, 24, 29, 32, 33, 35, 37, 39, 40, 42]对照为一般人群；另 1 个研究[22]以 FTD 作为对照（敏感度 0.887，特异度 0.840）。Spearman 相关系数检验结果表明各组均无阈值效应，可进行数据合并。Meta 分析结果显示：以 NC 为对照诊断 AD 的敏感度为 0.824［95%CI（0.781，0.862），P=0.291］，特异度为 0.771［95%CI（0.742，0.798），P=0.000］，DOR 为 25.233［95%CI（17.299，36.805），P=0.725］，sROC 曲线 AUC 为 0.902。以一般人群为对照诊断 AD 的敏感度为 0.892［95%CI（0.863，0.916），P=0.063］，特异度为 0.762［95%CI（0.720，0.801），P=0.000］，DOR 为 35.530［95%CI（20.413，61.843），P=0.064］，sROC 曲线 AUC 为 0.934。敏感性分析结果显示：以 NC 为对照的研究中，排除 1 个研究[23]后异质性明显下降，以一般人群为对照的研究中，排除 1 个研究[35]后异质性下降，分别排除后合并结果未发生显著变化。
2.3.3 tau-PET
仅纳入 2 个研究[34, 38]，分别以 NC 和非 AD 痴呆作为对照，使用 18F-flortaucipir 作为示踪剂，SUVR 作为影像指标，以 NIA-AA 为金标准，评价了内嗅皮质、杏仁核、梭状回、颞下回、颞中回部位的 tau 沉积，敏感度为 0.899～0.900，特异度为 0.673～0.906。
3 讨论
基于临床信息的 AD 诊断标准已沿用多年。应用 NIA-AA[4]核心临床标准评价 157 例经病理确认的 AD 和 FTD 患者，“可能的 AD”诊断敏感度和特异度分别为 0.795 和 0.940[43]。另一个诊断试验纳入 919 例痴呆患者，结果显示，以尸检为金标准，NINDS-ADRDA[6]诊断“可能的 AD”敏感度在 0.710～0.810 之间，特异度平均为 0.700[44, 45]，其诊断准确性尚不能达到理想水平。不同类型的痴呆，其治疗方案不同，胆碱酯酶抑制剂的应用可能导致 FTD 患者精神症状恶化，DLB 患者尚需对运动症状进行治疗，且需要平衡抗帕金森和抗痴呆治疗的用药，因此，对于认知损害不符合 AD 特征或合并锥体外系症状的患者，准确诊断具有重要的临床意义。而除了以情景记忆障碍为主要表现的典型 AD，约 6%～14% 的非典型 AD 患者，包括后皮质萎缩、寡义型原发性进行性失语、皮质基底节综合征和额叶变异型 AD，其认知损害模式有所不同[46]，单纯依据临床症状和磁共振检查不能区别非典型 AD，需要补充病理学证据以辅助诊断。
生物标志物诊断已成为 AD 临床诊断的新方向，诊断技术日趋成熟。FDG-PET 通过评估静息状态下大脑的葡萄糖代谢，反映神经元活性及突触的功能和密度，是最早应用于诊断 AD 的生物标志物。Aβ 作为 AD 典型病理改变，对诊断具有重要价值，2002 年首次报道了特异性结合 Aβ 的 PET 示踪剂匹茨堡化合物 B（Pittsburgh compound B，11C-PIB）[47]，随着示踪剂研究的不断深入，目前已有 4 种 Aβ 示踪剂（11C-PIB、18F-florbetapir、18F-florbetaben、18F-flutemetamol）正式投入临床使用。神经纤维缠结的核心成分 tau 是 AD 的另一重要病理标志，但由于 tau 蛋白位于神经细胞内，示踪剂与其结合需穿过血脑屏障和胞膜，此外 AD 脑实质 tau 的表达水平低于 Aβ，且具有多个亚型。因此 tau-PET 的示踪剂仍处于研发阶段，这也是 tau-PET 研究数量相对较少的原因。
本研究结果显示，以 NC 为对照，FDG-PET 和 Aβ-PET 的诊断准确度分别为 0.794、0.798；以一般人群作为对照，分别为 0.832、0.827，提示二者诊断 AD 的性能相似。然而，单独应用 1 种 PET 诊断 AD 的敏感度、特异度相较临床诊断仅提高了约 10%，综合临床信息或多种 PET 联合应用有望进一步提高诊断准确性。
PET 对痴呆病因诊断具有重要的临床价值。文献分析发现 FDG-PET 在 AD、FTD 和 DLB 具有不同的代谢模式。欧洲核医学协会和欧洲神经病学会提出的专家共识指出，现有的研究证据支持 FDG-PET 用于鉴别 AD 和 DLB、AD 和 FTD，但 FDG-PET 鉴别 AD 和血管性痴呆、FTD 和 DLB 的证据仍然不足[48]。
Aβ-PET 和 tau-PET 显示淀粉样蛋白和 tau 蛋白沉积部位和水平，能够最大程度的还原脑神经病理改变。FTD 在额叶和颞叶可见明显的 tau 沉积，而 Aβ-PET 呈阴性[49, 50]；DLB 表现为弥漫性皮层 11C-PIB 摄取，Aβ 摄取模式与 AD 相似，但水平低于 AD，颞顶后叶和枕叶皮质 tau 摄取，滞留水平同样低于 AD[50, 51]；帕金森病痴呆也可在 PET 成像中观察到 Aβ 和 tau 的摄取，但水平又远低于 DLB[50, 51]。此外，Ossenkoppele 等[52]研究发现，在非典型 AD 患者中，tau 示踪剂 18F-AV1451 的摄取与临床表型存在神经解剖学对应关系，说明 tau-PET 可为非典型 AD 的诊断提供有价值的参考。
本研究的局限性：① 纳入研究根据对照人群不同分别进行分析，每个分组研究数量较少，导致无法进行更细致的亚组分析；② 诊断试验的异质性来源较多，由于研究数量限制，未能探索影像评价指标（定性评价/定量评价）对诊断性能的影响；③ 纳入的研究多数未报告金标准的诊断是否应用了盲法，可能存在测量偏倚；④ 多数研究采用临床标准作为金标准，而临床标准本身存在一定误差，影响 PET 评价的准确性。
综上所述，FDG-PET、Aβ-PET 诊断 AD 有良好的诊断准确性，二者诊断性能相似。核医学分子影像学会和 AD 协会[53]对需要使用 Aβ-PET 辅助诊断的临床情况进行了具体的说明，为 PET 在临床的规范化应用提供了参考。随着 tau 蛋白示踪剂的研发，tau-PET 也将在临床中发挥更大的作用。而不同示踪剂的组合，也将提高 PET 在痴呆鉴别诊断中的准确性。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其患病率随着人口老龄化进程逐渐上升，在中国已达 4%[1]。高成本的治疗及护理需求给社会医疗保障体系带来了挑战[2]。尽管发病机制尚未明确，神经元外 β-淀粉样蛋白（amyloidβ，Aβ）形成的老年斑和神经元内 tau 蛋白沉积的纤维缠结被认为是 AD 的典型病理改变[3]。
正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）应用不同示踪剂，可对在人体脑病变组织进行定位定量显影，通过开发并使用特异性结合 Aβ 和 tau 的示踪剂，能够显示 AD 脑内特征性病理蛋白沉积。2011 年美国国家衰老研究所和 AD 学会（NIA-AA）诊断标准[4]中提到了 Aβ-PET 和氟脱氧葡萄糖-PET（FDG-PET）的应用：Aβ-PET 显示脑内 Aβ 病理状态，FDG-PET 反映神经纤维丢失及神经元功能受损情况。此外，tau-PET 可反映脑内 tau 蛋白沉积。PET 功能成像有助推进 2018 年 NIA-AA 提出的 AD“AT（N）”定义框架[5]，即从 Aβ 蛋白沉积、tau 蛋白沉积和神经变性或神经损伤三个方面进行 AD 的生物学定义。尽管生物标志物在 AD 诊断中有重要的参考价值，但 FDG-PET、Aβ-PET 和 tau-PET 阳性的定义尚无统一标准。本研究系统评价 PET 诊断 AD 的敏感度、特异度，以评价其诊断性能。本研究已于 PROSPERO 平台进行了注册（ID：CRD42020171623），并根据系统评价和 Meta 分析优先报告条目清单（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）[6]进行报告。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
诊断准确性试验。
1.1.2 研究对象
AD 患者、非 AD 人群（包括轻度认知损害患者、非 AD 痴呆患者、正常人群）
1.1.3 诊断标准
采用公认的临床或病理诊断作为金标准，临床标准包括 NIA-AA标准[4]、美国国立神经病语言障碍卒中研究所 AD 及相关疾病协会标准（NINCDS-ADRDA）[7]；病理诊断标准为美国 AD 联合登记处标准（CERAD）[8]。
1.1.4 结局指标
敏感度、特异度、真阳性人数、假阳性人数、真阴性人数、假阴性人数、诊断比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、拟合受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，sROC）曲线下面积（area under curve，AUC）。
1.1.5 排除标准
① 小样本研究，AD 患者和/或对照人群数量小于 10 例；② 应用 18F-FDDNP 作为示踪剂的研究数据（18F-FDDNP 同时与 Aβ 和 tau 蛋白结合[9]，无法进行 PET 类型分组）；③ 应用计算机算法（包括支持向量机算法、深度学习、人工神经网络在内的机器学习方法）进行图像分析的研究；④ 如不同研究研究对象为同一人群或同一影像数据库，仅纳入最近的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜集有关 PET 对 AD 诊断价值的研究，检索时限均为 2000 年 1 月至 2020 年 2 月。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行。手工检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：阿尔茨海默病、葡萄糖代谢、淀粉样蛋白、正电子发射断层扫描等；英文检索词包括：positron emission tomography、PET、FDG、18F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose、amyloid、PIB、Pittsburgh、florbetapir、AV-45、florbetaben、flutemetamol、tau、flortaucipir、Alzheimer disease、Alzheimer’s disease、Alzheimer、sensitivity、specificity、diagnostic accuracy、classification、discrimination 等。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、样本量、研究国家、金标准、PET 类型、示踪剂、影像评价指标、诊断阈值、真阳性人数、假阳性人数、真阴性人数、假阴性人数等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 协作网推荐的诊断准确性研究质量评价工具（QUADAS-2）[10, 11]。考虑部分 PET 研究采用主观评价的方式，本研究在待评价试验领域补充了标志性问题：① 是否由经过培训的医师来完成对 PET 扫描结果的判定？② 是否对 PET 结果阳性提供了明确的定义？在病例流程和进展情况领域补充问题：对接受 PET 扫描但未纳入分析的受试者，是否对排除原因进行了说明？
1.5 统计分析
采用 Meta-Disc 1.4 软件进行统计分析。首先判断是否存在阈值效应，计算 Spearman 相关系数，如 P<0.05，提示存在阈值效应，若存在阀值效应，则不进行合并分析。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型对敏感度、特异度、DOR 进行计算；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。应用 Moses-Shapiro-Littenber 模型绘制 sROC，计算 AUC，对 AUC 应用 Z 检验以比较诊断性能差异。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 081 篇，经逐层筛选，最终纳入 31 个研究[12-42]，包括受试者 3 718 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 FDG-PET
共纳入 16 个研究[12-18, 22, 23, 27, 28, 30, 31, 40-42]，其中 4 个研究[15, 17, 22, 30]的对照人群为额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者，3 个[13, 18, 28]为路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者，4 个[14, 23, 27, 31]为正常人群（normal control，NC），5 个[12, 16, 40-42]为一般人群（包括 NC、轻度认知损害和非 AD 痴呆）。Spearman 相关系数检验结果表明以 FTD 为对照的分组存在阈值效应（r=1，P=0.000），无法合并敏感度、特异度，但其余分组均可合并。Meta 分析结果显示：以 NC 为对照诊断 AD 的敏感度为 0.853［95%CI（0.765，0.917），P=0.461］，特异度为 0.734［95%CI（0.693，0.772），P=0.124］，DOR 为 23.248［95%CI（11.482，47.072），P=0.642］，sROC 曲线 AUC 为 0.897。以 DLB 为对照诊断 AD 的敏感度为 0.776［95%CI（0.647，0.875），P=0.494］，特异度为 0.764［95%CI（0.630，0.868）P=0.452］，DOR 为 10.410［95%CI（4.570，23.712），P=0.303］，sROC 曲线 AUC 为 0.860。以一般人群为对照诊断 AD 的敏感度为 0.858［95%CI（0.807，0.900），P=0.043］，特异度为 0.805［95%CI（0.736，0.863），P=0.011］，DOR 为 22.602［95%CI（11.904，42.914），P=0.301］，sROC 曲线 AUC 为 0.902。
2.3.2 Aβ-PET
共纳入 19 个研究[16, 19-27, 29, 32, 33, 35-37, 39, 40, 42]。其中 8 个研究[19-21, 23, 25-27, 36]对照为 NC，10 个研究[16, 24, 29, 32, 33, 35, 37, 39, 40, 42]对照为一般人群；另 1 个研究[22]以 FTD 作为对照（敏感度 0.887，特异度 0.840）。Spearman 相关系数检验结果表明各组均无阈值效应，可进行数据合并。Meta 分析结果显示：以 NC 为对照诊断 AD 的敏感度为 0.824［95%CI（0.781，0.862），P=0.291］，特异度为 0.771［95%CI（0.742，0.798），P=0.000］，DOR 为 25.233［95%CI（17.299，36.805），P=0.725］，sROC 曲线 AUC 为 0.902。以一般人群为对照诊断 AD 的敏感度为 0.892［95%CI（0.863，0.916），P=0.063］，特异度为 0.762［95%CI（0.720，0.801），P=0.000］，DOR 为 35.530［95%CI（20.413，61.843），P=0.064］，sROC 曲线 AUC 为 0.934。敏感性分析结果显示：以 NC 为对照的研究中，排除 1 个研究[23]后异质性明显下降，以一般人群为对照的研究中，排除 1 个研究[35]后异质性下降，分别排除后合并结果未发生显著变化。
2.3.3 tau-PET
仅纳入 2 个研究[34, 38]，分别以 NC 和非 AD 痴呆作为对照，使用 18F-flortaucipir 作为示踪剂，SUVR 作为影像指标，以 NIA-AA 为金标准，评价了内嗅皮质、杏仁核、梭状回、颞下回、颞中回部位的 tau 沉积，敏感度为 0.899～0.900，特异度为 0.673～0.906。
3 讨论
基于临床信息的 AD 诊断标准已沿用多年。应用 NIA-AA[4]核心临床标准评价 157 例经病理确认的 AD 和 FTD 患者，“可能的 AD”诊断敏感度和特异度分别为 0.795 和 0.940[43]。另一个诊断试验纳入 919 例痴呆患者，结果显示，以尸检为金标准，NINDS-ADRDA[6]诊断“可能的 AD”敏感度在 0.710～0.810 之间，特异度平均为 0.700[44, 45]，其诊断准确性尚不能达到理想水平。不同类型的痴呆，其治疗方案不同，胆碱酯酶抑制剂的应用可能导致 FTD 患者精神症状恶化，DLB 患者尚需对运动症状进行治疗，且需要平衡抗帕金森和抗痴呆治疗的用药，因此，对于认知损害不符合 AD 特征或合并锥体外系症状的患者，准确诊断具有重要的临床意义。而除了以情景记忆障碍为主要表现的典型 AD，约 6%～14% 的非典型 AD 患者，包括后皮质萎缩、寡义型原发性进行性失语、皮质基底节综合征和额叶变异型 AD，其认知损害模式有所不同[46]，单纯依据临床症状和磁共振检查不能区别非典型 AD，需要补充病理学证据以辅助诊断。
生物标志物诊断已成为 AD 临床诊断的新方向，诊断技术日趋成熟。FDG-PET 通过评估静息状态下大脑的葡萄糖代谢，反映神经元活性及突触的功能和密度，是最早应用于诊断 AD 的生物标志物。Aβ 作为 AD 典型病理改变，对诊断具有重要价值，2002 年首次报道了特异性结合 Aβ 的 PET 示踪剂匹茨堡化合物 B（Pittsburgh compound B，11C-PIB）[47]，随着示踪剂研究的不断深入，目前已有 4 种 Aβ 示踪剂（11C-PIB、18F-florbetapir、18F-florbetaben、18F-flutemetamol）正式投入临床使用。神经纤维缠结的核心成分 tau 是 AD 的另一重要病理标志，但由于 tau 蛋白位于神经细胞内，示踪剂与其结合需穿过血脑屏障和胞膜，此外 AD 脑实质 tau 的表达水平低于 Aβ，且具有多个亚型。因此 tau-PET 的示踪剂仍处于研发阶段，这也是 tau-PET 研究数量相对较少的原因。
本研究结果显示，以 NC 为对照，FDG-PET 和 Aβ-PET 的诊断准确度分别为 0.794、0.798；以一般人群作为对照，分别为 0.832、0.827，提示二者诊断 AD 的性能相似。然而，单独应用 1 种 PET 诊断 AD 的敏感度、特异度相较临床诊断仅提高了约 10%，综合临床信息或多种 PET 联合应用有望进一步提高诊断准确性。
PET 对痴呆病因诊断具有重要的临床价值。文献分析发现 FDG-PET 在 AD、FTD 和 DLB 具有不同的代谢模式。欧洲核医学协会和欧洲神经病学会提出的专家共识指出，现有的研究证据支持 FDG-PET 用于鉴别 AD 和 DLB、AD 和 FTD，但 FDG-PET 鉴别 AD 和血管性痴呆、FTD 和 DLB 的证据仍然不足[48]。
Aβ-PET 和 tau-PET 显示淀粉样蛋白和 tau 蛋白沉积部位和水平，能够最大程度的还原脑神经病理改变。FTD 在额叶和颞叶可见明显的 tau 沉积，而 Aβ-PET 呈阴性[49, 50]；DLB 表现为弥漫性皮层 11C-PIB 摄取，Aβ 摄取模式与 AD 相似，但水平低于 AD，颞顶后叶和枕叶皮质 tau 摄取，滞留水平同样低于 AD[50, 51]；帕金森病痴呆也可在 PET 成像中观察到 Aβ 和 tau 的摄取，但水平又远低于 DLB[50, 51]。此外，Ossenkoppele 等[52]研究发现，在非典型 AD 患者中，tau 示踪剂 18F-AV1451 的摄取与临床表型存在神经解剖学对应关系，说明 tau-PET 可为非典型 AD 的诊断提供有价值的参考。
本研究的局限性：① 纳入研究根据对照人群不同分别进行分析，每个分组研究数量较少，导致无法进行更细致的亚组分析；② 诊断试验的异质性来源较多，由于研究数量限制，未能探索影像评价指标（定性评价/定量评价）对诊断性能的影响；③ 纳入的研究多数未报告金标准的诊断是否应用了盲法，可能存在测量偏倚；④ 多数研究采用临床标准作为金标准，而临床标准本身存在一定误差，影响 PET 评价的准确性。
综上所述，FDG-PET、Aβ-PET 诊断 AD 有良好的诊断准确性，二者诊断性能相似。核医学分子影像学会和 AD 协会[53]对需要使用 Aβ-PET 辅助诊断的临床情况进行了具体的说明，为 PET 在临床的规范化应用提供了参考。随着 tau 蛋白示踪剂的研发，tau-PET 也将在临床中发挥更大的作用。而不同示踪剂的组合，也将提高 PET 在痴呆鉴别诊断中的准确性。
