引用本文： 何洋, 唐军, 张萌, 曾燕, 岳艳, 李文星, 胡鹏, 熊涛, 母得志, 李幼平. 孕产妇及儿童 MERS 患者临床特征的系统评价. 中国循证医学杂志, 2020, 20(5): 576-584. doi: 10.7507/1672-2531.202002090 复制
2019 年 12 月，新型冠状病毒所致肺炎在我国武汉爆发流行，并迅速蔓延至全国。全基因组测序证实其与 2003 年爆发的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndromes，SARS）、2012 爆发的中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）的病原体属于同一冠状病毒属。2020 年 2 月 11 日世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将其命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒 2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1]，为本世纪第三种新发现的威胁全人类生命安全的人畜共患性冠状病毒。WHO 正式将该病毒引发的疾病命名为“冠状病毒感染疾病-19”（corona virus disease-19，COVID-19）[1-3]。
孕产妇和儿童同属 SARS-CoV-2 高危易感人群，但此次爆发疫情中，孕产妇及儿童感染仅有零散报道[4, 5]。2003 年 SARS 全球发病共 8 098 例，死亡 774 例，病死率 9.6%，其中报道的儿童 81 例，孕产妇 19 例，发病率分别为 1.0% 和 2.34‰[6]。2012 年 MERS 爆发累及 4 个大洲共 27 个国家[7]，共确诊 2 494 例，死亡 858 例，病死率 34.40%。其中沙特阿拉伯 2 102 例，占 84.28%，死亡 780 人，占死亡总人数的 90.91%（截止至 2019 年 12 月 29 日）[8]，但迄今尚无 MERS 冠状病毒（MERS coronavirus，MERS-CoV）感染孕产妇及儿童较完整的分析和总结。鉴于 MERS-CoV 与 SARS-CoV-2 为同种属病毒，两者基因相似度达 40%[9]，本文系统评价 2012 年孕产妇及儿童 MERS 患者的流行病学、感染后表现、检查结果等特征，分析该类人群的防治重点，以期为 COVID-19 在此类人群中的流行防治提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例报告研究、队列研究等。
1.1.2 研究对象
儿童（<18 岁，包括婴儿、幼儿、学龄前期儿童、学龄期儿童及青少年，因新生儿感染与是否存在垂直传播等密切相关，故单独讨论）和妊娠期妇女感染 MERS-CoV 确诊病例。确诊需符合 WHO 关于 MERS 的诊断标准，通过实验室确认 MERS-CoV 感染。验证性检测需要至少两个特定基因靶点的聚合酶链反应阳性，或对一个单阳性靶点进行二次测序[10]。
1.1.3 干预措施
不限。
1.1.4 结局指标
儿童结局指标包括：① 严重程度：是否进入重症监护室治疗；② 结局：有无死亡；③ 其他并发症。孕产妇结局指标除以上儿童结局指标外还包括妊娠结局（是否流产、死胎等）。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 结局指标数据不完整的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集关于孕产妇和儿童 MERS 的研究，检索时限均为建库至 2020 年 2 月 15 日。检索采用主题词与自由词相结合的方式，补充检索 WHO 及沙特阿拉伯利雅得卫生部更新数据，追朔纳入研究的参考文献。中文检索词包括：中东呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征、新生儿、婴儿、儿童、青少年、孕产妇；英文检索词包括：middle east respiratory syndrome coronavirus、infant，newborn、infant、child，preschool、child、adolescent 及 pregnant women。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、作者、发表年份及研究年份；② 研究对象：孕产妇或儿童；③ MERS-CoV 感染孕产妇及儿童的所有相关临床特征及结局指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
病例报告和病例系列使用 JBI（Joanna Briggs institute）对于病例研究的偏倚风险评价标准进行评价[11]。
1.5 统计分析
采用率、构成比（发生病例/总病例，%）进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得英文文献 754 篇，未检出中文文献。经逐层筛选，最终纳入 11 篇英文文献[12-22]，包括：① 孕产妇感染 7 篇[12-18]（病例报告 6 篇[12-17]，回顾性研究 1 篇）[18]；② 儿童感染 5 篇[15, 19-22]（病例报告 4 篇[15, 19-21]，回顾性研究 1 篇[22]）；③ 与感染孕产妇所产新生儿相关的研究 6 篇[13-18]（5 篇病例报告[13-17]，1 篇回顾性研究[18]）。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
MERS-CoV 感染儿童基本特征见表 1：① 主要集中于中东地区（沙特阿拉伯 20 例），欧洲 1 例（意大利 1 例）；② 约 61.9%（13/21）为女性患儿，男女比例 1∶1.63；③ 年龄跨度 9 月～16 岁，其中 6～18 岁感染者占 71.4%（15/21）；④ 有明确接触史者共 17 例，占 81.0%（17/21），其中家庭接触感染者占多数 70.6%（12/17），儿童之间及儿童至成人传播途径的证据不足；⑤ 5 例患儿有基础疾病，占 23.8%（5/21）；⑥ 患儿死亡 2 例，病死率 9.5%（2/21）。
表1
MERS-CoV 儿童感染患者的基线特征
感染孕产妇基本特征见表 2：① 中东地区 11 例（沙特阿拉伯 10 例，约旦 1 例），其他地区（韩国）1 例；② 患者年龄 27～39 岁；③ 孕周 6～38 周，其中孕早期 1 例（8.3%，1/12），孕中晚期 11 例（91.7%，11/12）；④ 7 例有明确感染接触史（58.3%，7/12），医院内感染者 4 例，占 57.1%（4/7），家庭接触感染 2 例，高危动物接触感染 1 例；⑤ 5 例孕产妇有基础疾病或妊娠期合并症；⑥ 死亡 4 例，病死率 33.3%（4/12）。
表2
MERS-CoV 孕产妇感染患者的基线特征
纳入 9 篇病例报告研究的偏倚风险评价结果见表 3。
表3
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 MERS-CoV 儿童感染患者的临床特点分析
2.3.1 临床特点
共纳入 21 例儿童感染病例，其临床表现：① 无症状患儿占 57.1%（12/21）；② 临床症状主要表现为：发热（33.3%，7/21）、咳嗽（14.3%，3/21）和呼吸急促/呼吸困难（14.3%，3/21）；③ 呼吸急促/呼吸困难者共 3 例，分别为 9 月龄、2 岁和 16 岁，均伴有并发症，分别为婴儿型肾病综合征、囊胞性纤维症、支气管哮喘和慢性肾脏病，未报道其他呼吸道感染症状及全身症状如咽痛、流涕、肌肉酸痛等；④ 报道了胃肠道症状，腹泻、呕吐各占 9.5%（2/21）。结果见表 4。
表4
MERS-CoV 儿童感染患者的临床表现（n，%）
2.3.2 辅助检查
实验室检查显示：儿童感染患者血常规异常发生率较成人低：① 血小板计数下降较常见，但发生率仅 15.8%（3/19）；② 白细胞计数下降率 10.5%（2/19）；③ 根据 WHO 指南，MERS-CoV 感染确诊主要通过 RT-PCR 检测两个独立的靶点或测序，常用的为 Up E 和开放阅读框 1a（open reading frame 1a，ORF 1a）[10, 23]；④ 儿童标本来源主要为鼻咽拭子及气道灌洗液，其检测阳性率可高达 95.2%～100%；⑤ CT 影像学检查显示：无症状感染患儿的胸部影像学检查无明显异常，发生胸部影像学改变的儿童 CT 显示以双侧病变为主。结果见表 5。
表5
MERS-CoV 儿童感染患者的实验室及影像学检查结果（n，%）
2.3.3 治疗和结局
目前尚无有效的治疗手段，主要为抗病毒和对症支持治疗。仅 1 篇文献[13]共 11 例患儿报道使用的治疗药物，均未使用利巴韦林及干扰素等，1 例患儿使用了激素。部分患者出现肾功能异常，2 名患儿需进行肾脏替代治疗。重症（进入 ICU 治疗）并使用机械通气比例为 14.3%（3/21）。共 2 例患儿死亡，均有较严重的基础疾病，分别为囊胞性纤维症、婴儿型肾病综合征。结果见表 6。
表6
MERS-CoV 儿童感染患者的治疗与预后（n，%）
2.4 MERS-CoV 孕产妇感染患者的临床特点分析
2.4.1 临床表现
共纳入 12 例孕产妇感染患者，其临床表现：发热和咳嗽为最主要临床表现（均为 72.7%，8/11），其次为呼吸急促/呼吸困难（63.6%，7/11），27.3%（3/11）出现腹痛，其他少见症状包括寒战、流涕、肌肉疼痛、乏力、头痛、食欲不振等，1 例孕产妇无明显症状。结果见表 7。
表7
MERS-CoV 孕产妇感染患者的临床表现（n，%）
2.4.2 辅助检查
辅助检查中对非特异性血液学检查结果较少提及，仅 1 例孕产妇血液学检查结果提及肝酶异常。感染 MERS-CoV 孕产妇的检测标本较儿童多样，标本来源有鼻咽拭子、痰液、气道灌洗液及血清等。9 例报告了影像学检查结果，均出现不同程度的肺部影像学改变，以双侧病变为主（55.6%，5/9）。结果见表 8。
表8
MERS-CoV 孕产妇感染患者的实验室及影像学检查结果（n，%）
2.4.3 治疗和结局
共4 篇文献[13-16] 提及孕产妇感染 MERS-CoV 的治疗情况，包括4 例患者，利巴韦林使用率 75.0%（3/4），其中 1 例因病情危重故在胎儿娩出前使用，2 例在胎儿娩出后使用。75.0%（3/4）孕产妇使用干扰素、50.0%（2/4）使用激素促胎肺成熟。80.0%（8/10）孕产妇为重症，62.5% 的患者需要进行常频通气治疗。4 例死亡，死亡率 33.3%。孕产妇感染 MERS-CoV 与流产、死胎、早产等不良妊娠结局相关。妊娠中晚期合并 MERS-CoV 感染的患者死胎比例为 16.7%（2/12），活产儿占 80.0%（8/10），活产儿死亡 1 例。12 例孕产妇顺产及紧急剖宫产各占 50.0%。孕产妇早产共 4 例（50.0%，4/8），其中 24 周超早产 1 例，28～32 周极早产 3 例。结果见表 9。
表9
MERS-CoV 孕产妇感染患者的治疗与预后（n，%）
2.5 MERS-CoV 孕产妇感染患者所产新生儿的临床特点
7 篇文献[12-18]涉及新生儿结局，其中 2 例死产，1 例出生后因早产死亡。存活的 9 例新生儿均健康，无并发症，无任何相关临床、实验室或影像学证据表明新生儿存在 SARS-CoV 感染。2 例孕产妇所产新生儿的呼吸道、血清学标本 MERS-CoV RT-PCR 为阴性，无 MERS-CoV 感染证据，其中 1 例胎盘及脐带血 MERS-CoV RT-PCR 也为阴性。
3 讨论
本文针对 2012 年全球 MERS-CoV 感染的特殊人群—孕产妇及儿童（<18 岁）系统评价其流行病学特征、临床特点、辅助检查、治疗及转归，总结上述人群 MERS-CoV 的疾病特点，结果显示：① 病例主要集中于中东地区，儿童病例中沙特阿拉伯 20 例，欧洲 1 例，孕产妇病例中沙特阿拉伯 10 例，约旦 1 例，韩国 1 例；② 该特殊人群总体发病率低，儿童主要以家庭接触感染为主，孕产妇以医院内感染为主；③ 各年龄段人群普遍易感，但目前尚无新生儿感染的报道。
不同于普通成人 MERS 病例，儿童病例以无症状及轻症为主。与 MERS 相似，目前报道的 134 例儿童 COVID-19 出现最常见的临床症状为发热和咳嗽，部分出现腹泻，症状大多较轻；但有基础疾病患儿出现危重症比例较高[24]。目前尚不清楚其感染 MERS-CoV 与免疫因素之间是否存在相关性。动物研究显示，感染后特异性 CD8+T 细胞及病毒中和抗体迅速产生，可能对患儿感染 MERS-CoV 是保护反应，但尚需进一步证实。推测儿童感染后 CD4+T 细胞的反应更少，导致相比成人感染率更低，感染程度更轻。辅助检查中，血液学检查特异性不高；儿童感染者的影像学变化需与非冠状病毒肺炎相鉴别，而来自有限的 COVID-19 儿童病例资料显示：儿童感染 SARS-CoV-2 后血液学检查大多正常，感染早期影像学变化不明显，逐渐进展可出现肺周的小斑片影，严重感染患儿可出现双侧多发叶状病变[24]。因儿童感染早期影像学变化不明显，故早期识别、早期干预在儿童病例中尤为重要。虽然我们的系统评价结果显示儿童 MERS-CoV 核酸检测阳性率均较高，但 SARS 研究表明，冠状病毒核酸检测的假阴性率高[6]。由于 MERS 儿童无症状者较多，考虑可能存在漏诊者。该结果也提示：此次冠状病毒感染时需结合影像学诊断和病毒核酸检查；虽无证据证明患儿存在感染他人的风险，但密切接触确诊病例的儿童仍需严密进行 14 天医学隔离，避免其成为无症状传染源[24]。我们分析了 MERS 儿童死亡病例结果，发现伴有呼吸道及肾功能基础疾病患儿死亡比例增高，这也提示此次 COVID-19 中，对存在基础疾病的儿童需做好防护及保持高度警惕，早期识别高危儿童并及时治疗。
孕产妇感染 MERS-CoV 与儿童症状相似，以发热、咳嗽及呼吸困难为最常见的临床表现。部分孕产妇出现腹痛，而普通成年患者腹部症状主要集中在消化道，如腹泻、呕吐等[25]，这可能提示此次 COVID-19 流行区有接触史的孕产妇如有不常见症状者需高度怀疑并进行隔离观察。在辅助检查中，妊娠中晚期妇女由于自身随妊娠发生适应性变化，白细胞较普通成人稍高，故在感染 MERS-CoV 后外周血白细胞、淋巴细胞及血小板计数的变化或与普通成人不同，因此血液学检查特异性不高，结果仅做参考。MERS-CoV 孕产妇影像学检查阳性率高，但正常妊娠中晚期全身循坏血量明显增加，部分孕产妇影像学检查会出现肺纹理增粗等改变。这提示出现非典型影像学改变时，还需结合冠状病毒特异性实验室检查进行诊断。虽然我们的研究显示孕产妇 MERS-CoV 核酸检测阳性率均较高，但 SARS 研究表明，病毒核酸检测假阴性率高[6]，故针对此次流行的 COVID-19，我们建议若影像学出现明显变化，但核酸检测阴性的情况下，仍需高度警惕。孕产妇因特殊的生理状态，其危重比例明显增高，早期识别及治疗尤为重要。孕产妇使用利巴韦林有潜在致畸风险[26]，纵观 MERS 流行期间，感染的中晚期孕产妇短期使用利巴韦林后分娩新生儿无明显异常，但缺乏远期结局的相关证据。另一个报告[27]显示：使用干扰素孕产妇的自然流产率增加，但与对照组相比差异无统计学意义，故在使用抗病毒药物前需结合孕产妇病情及考虑药物风险/收益指数。
虽然 SARS 和 MERS 的流行病学研究提示孕产妇感染人畜共患性冠状病毒后胎儿可能出现死产、流产、早产及宫内生长发育迟滞，但大部分新生儿娩出后均无明显并发症；纵观 SARS、MERS 疾病特点，尚无证据证实冠状病毒存在母婴传播能力。目前流行的 COVID-19 中，近 20 名确诊感染孕妇分娩了新生儿，其产后经羊水、胎盘及咽拭子核酸检测均阴性[4, 28, 29]。有报道 1 例孕产妇感染者所产新生儿在生后 36 小时确诊感染[24]，但该患儿胎盘及脐血检查均为阴性，提示该类病毒感染不是终止妊娠的指征。冠状病毒是否存在母婴传播亟需进一步研究与探讨。
本研究纳入的原始文献质量不高。据 WHO 报道，儿童 MERS-CoV 病例达 35 例[30]，但本文经过系统检索，有较详细资料者共 21 例，存在部分数据缺失，且总例数较少，故结果仅能为 COVID-19 提供参考。此次 SARS-CoV-2 传播速度快，波及范围广，建议持续关注此类特殊人群病例更新及分析。
综上所述，儿童 MERS 病例临床症状大致与成人相似，但总体整体症状轻，伴有基础疾病者重症比例高。孕产妇感染后重症患者及病死率较高，应加强妊娠期妇女的管理，警惕院内感染。目前尚未见 MERS-CoV 垂直传播的证据。
2019 年 12 月，新型冠状病毒所致肺炎在我国武汉爆发流行，并迅速蔓延至全国。全基因组测序证实其与 2003 年爆发的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndromes，SARS）、2012 爆发的中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）的病原体属于同一冠状病毒属。2020 年 2 月 11 日世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将其命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒 2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1]，为本世纪第三种新发现的威胁全人类生命安全的人畜共患性冠状病毒。WHO 正式将该病毒引发的疾病命名为“冠状病毒感染疾病-19”（corona virus disease-19，COVID-19）[1-3]。
孕产妇和儿童同属 SARS-CoV-2 高危易感人群，但此次爆发疫情中，孕产妇及儿童感染仅有零散报道[4, 5]。2003 年 SARS 全球发病共 8 098 例，死亡 774 例，病死率 9.6%，其中报道的儿童 81 例，孕产妇 19 例，发病率分别为 1.0% 和 2.34‰[6]。2012 年 MERS 爆发累及 4 个大洲共 27 个国家[7]，共确诊 2 494 例，死亡 858 例，病死率 34.40%。其中沙特阿拉伯 2 102 例，占 84.28%，死亡 780 人，占死亡总人数的 90.91%（截止至 2019 年 12 月 29 日）[8]，但迄今尚无 MERS 冠状病毒（MERS coronavirus，MERS-CoV）感染孕产妇及儿童较完整的分析和总结。鉴于 MERS-CoV 与 SARS-CoV-2 为同种属病毒，两者基因相似度达 40%[9]，本文系统评价 2012 年孕产妇及儿童 MERS 患者的流行病学、感染后表现、检查结果等特征，分析该类人群的防治重点，以期为 COVID-19 在此类人群中的流行防治提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例报告研究、队列研究等。
1.1.2 研究对象
儿童（<18 岁，包括婴儿、幼儿、学龄前期儿童、学龄期儿童及青少年，因新生儿感染与是否存在垂直传播等密切相关，故单独讨论）和妊娠期妇女感染 MERS-CoV 确诊病例。确诊需符合 WHO 关于 MERS 的诊断标准，通过实验室确认 MERS-CoV 感染。验证性检测需要至少两个特定基因靶点的聚合酶链反应阳性，或对一个单阳性靶点进行二次测序[10]。
1.1.3 干预措施
不限。
1.1.4 结局指标
儿童结局指标包括：① 严重程度：是否进入重症监护室治疗；② 结局：有无死亡；③ 其他并发症。孕产妇结局指标除以上儿童结局指标外还包括妊娠结局（是否流产、死胎等）。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 结局指标数据不完整的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集关于孕产妇和儿童 MERS 的研究，检索时限均为建库至 2020 年 2 月 15 日。检索采用主题词与自由词相结合的方式，补充检索 WHO 及沙特阿拉伯利雅得卫生部更新数据，追朔纳入研究的参考文献。中文检索词包括：中东呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征、新生儿、婴儿、儿童、青少年、孕产妇；英文检索词包括：middle east respiratory syndrome coronavirus、infant，newborn、infant、child，preschool、child、adolescent 及 pregnant women。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、作者、发表年份及研究年份；② 研究对象：孕产妇或儿童；③ MERS-CoV 感染孕产妇及儿童的所有相关临床特征及结局指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
病例报告和病例系列使用 JBI（Joanna Briggs institute）对于病例研究的偏倚风险评价标准进行评价[11]。
1.5 统计分析
采用率、构成比（发生病例/总病例，%）进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得英文文献 754 篇，未检出中文文献。经逐层筛选，最终纳入 11 篇英文文献[12-22]，包括：① 孕产妇感染 7 篇[12-18]（病例报告 6 篇[12-17]，回顾性研究 1 篇）[18]；② 儿童感染 5 篇[15, 19-22]（病例报告 4 篇[15, 19-21]，回顾性研究 1 篇[22]）；③ 与感染孕产妇所产新生儿相关的研究 6 篇[13-18]（5 篇病例报告[13-17]，1 篇回顾性研究[18]）。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
MERS-CoV 感染儿童基本特征见表 1：① 主要集中于中东地区（沙特阿拉伯 20 例），欧洲 1 例（意大利 1 例）；② 约 61.9%（13/21）为女性患儿，男女比例 1∶1.63；③ 年龄跨度 9 月～16 岁，其中 6～18 岁感染者占 71.4%（15/21）；④ 有明确接触史者共 17 例，占 81.0%（17/21），其中家庭接触感染者占多数 70.6%（12/17），儿童之间及儿童至成人传播途径的证据不足；⑤ 5 例患儿有基础疾病，占 23.8%（5/21）；⑥ 患儿死亡 2 例，病死率 9.5%（2/21）。
表1
MERS-CoV 儿童感染患者的基线特征
感染孕产妇基本特征见表 2：① 中东地区 11 例（沙特阿拉伯 10 例，约旦 1 例），其他地区（韩国）1 例；② 患者年龄 27～39 岁；③ 孕周 6～38 周，其中孕早期 1 例（8.3%，1/12），孕中晚期 11 例（91.7%，11/12）；④ 7 例有明确感染接触史（58.3%，7/12），医院内感染者 4 例，占 57.1%（4/7），家庭接触感染 2 例，高危动物接触感染 1 例；⑤ 5 例孕产妇有基础疾病或妊娠期合并症；⑥ 死亡 4 例，病死率 33.3%（4/12）。
表2
MERS-CoV 孕产妇感染患者的基线特征
纳入 9 篇病例报告研究的偏倚风险评价结果见表 3。
表3
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 MERS-CoV 儿童感染患者的临床特点分析
2.3.1 临床特点
共纳入 21 例儿童感染病例，其临床表现：① 无症状患儿占 57.1%（12/21）；② 临床症状主要表现为：发热（33.3%，7/21）、咳嗽（14.3%，3/21）和呼吸急促/呼吸困难（14.3%，3/21）；③ 呼吸急促/呼吸困难者共 3 例，分别为 9 月龄、2 岁和 16 岁，均伴有并发症，分别为婴儿型肾病综合征、囊胞性纤维症、支气管哮喘和慢性肾脏病，未报道其他呼吸道感染症状及全身症状如咽痛、流涕、肌肉酸痛等；④ 报道了胃肠道症状，腹泻、呕吐各占 9.5%（2/21）。结果见表 4。
表4
MERS-CoV 儿童感染患者的临床表现（n，%）
2.3.2 辅助检查
实验室检查显示：儿童感染患者血常规异常发生率较成人低：① 血小板计数下降较常见，但发生率仅 15.8%（3/19）；② 白细胞计数下降率 10.5%（2/19）；③ 根据 WHO 指南，MERS-CoV 感染确诊主要通过 RT-PCR 检测两个独立的靶点或测序，常用的为 Up E 和开放阅读框 1a（open reading frame 1a，ORF 1a）[10, 23]；④ 儿童标本来源主要为鼻咽拭子及气道灌洗液，其检测阳性率可高达 95.2%～100%；⑤ CT 影像学检查显示：无症状感染患儿的胸部影像学检查无明显异常，发生胸部影像学改变的儿童 CT 显示以双侧病变为主。结果见表 5。
表5
MERS-CoV 儿童感染患者的实验室及影像学检查结果（n，%）
2.3.3 治疗和结局
目前尚无有效的治疗手段，主要为抗病毒和对症支持治疗。仅 1 篇文献[13]共 11 例患儿报道使用的治疗药物，均未使用利巴韦林及干扰素等，1 例患儿使用了激素。部分患者出现肾功能异常，2 名患儿需进行肾脏替代治疗。重症（进入 ICU 治疗）并使用机械通气比例为 14.3%（3/21）。共 2 例患儿死亡，均有较严重的基础疾病，分别为囊胞性纤维症、婴儿型肾病综合征。结果见表 6。
表6
MERS-CoV 儿童感染患者的治疗与预后（n，%）
2.4 MERS-CoV 孕产妇感染患者的临床特点分析
2.4.1 临床表现
共纳入 12 例孕产妇感染患者，其临床表现：发热和咳嗽为最主要临床表现（均为 72.7%，8/11），其次为呼吸急促/呼吸困难（63.6%，7/11），27.3%（3/11）出现腹痛，其他少见症状包括寒战、流涕、肌肉疼痛、乏力、头痛、食欲不振等，1 例孕产妇无明显症状。结果见表 7。
表7
MERS-CoV 孕产妇感染患者的临床表现（n，%）
2.4.2 辅助检查
辅助检查中对非特异性血液学检查结果较少提及，仅 1 例孕产妇血液学检查结果提及肝酶异常。感染 MERS-CoV 孕产妇的检测标本较儿童多样，标本来源有鼻咽拭子、痰液、气道灌洗液及血清等。9 例报告了影像学检查结果，均出现不同程度的肺部影像学改变，以双侧病变为主（55.6%，5/9）。结果见表 8。
表8
MERS-CoV 孕产妇感染患者的实验室及影像学检查结果（n，%）
2.4.3 治疗和结局
共4 篇文献[13-16] 提及孕产妇感染 MERS-CoV 的治疗情况，包括4 例患者，利巴韦林使用率 75.0%（3/4），其中 1 例因病情危重故在胎儿娩出前使用，2 例在胎儿娩出后使用。75.0%（3/4）孕产妇使用干扰素、50.0%（2/4）使用激素促胎肺成熟。80.0%（8/10）孕产妇为重症，62.5% 的患者需要进行常频通气治疗。4 例死亡，死亡率 33.3%。孕产妇感染 MERS-CoV 与流产、死胎、早产等不良妊娠结局相关。妊娠中晚期合并 MERS-CoV 感染的患者死胎比例为 16.7%（2/12），活产儿占 80.0%（8/10），活产儿死亡 1 例。12 例孕产妇顺产及紧急剖宫产各占 50.0%。孕产妇早产共 4 例（50.0%，4/8），其中 24 周超早产 1 例，28～32 周极早产 3 例。结果见表 9。
表9
MERS-CoV 孕产妇感染患者的治疗与预后（n，%）
2.5 MERS-CoV 孕产妇感染患者所产新生儿的临床特点
7 篇文献[12-18]涉及新生儿结局，其中 2 例死产，1 例出生后因早产死亡。存活的 9 例新生儿均健康，无并发症，无任何相关临床、实验室或影像学证据表明新生儿存在 SARS-CoV 感染。2 例孕产妇所产新生儿的呼吸道、血清学标本 MERS-CoV RT-PCR 为阴性，无 MERS-CoV 感染证据，其中 1 例胎盘及脐带血 MERS-CoV RT-PCR 也为阴性。
3 讨论
本文针对 2012 年全球 MERS-CoV 感染的特殊人群—孕产妇及儿童（<18 岁）系统评价其流行病学特征、临床特点、辅助检查、治疗及转归，总结上述人群 MERS-CoV 的疾病特点，结果显示：① 病例主要集中于中东地区，儿童病例中沙特阿拉伯 20 例，欧洲 1 例，孕产妇病例中沙特阿拉伯 10 例，约旦 1 例，韩国 1 例；② 该特殊人群总体发病率低，儿童主要以家庭接触感染为主，孕产妇以医院内感染为主；③ 各年龄段人群普遍易感，但目前尚无新生儿感染的报道。
不同于普通成人 MERS 病例，儿童病例以无症状及轻症为主。与 MERS 相似，目前报道的 134 例儿童 COVID-19 出现最常见的临床症状为发热和咳嗽，部分出现腹泻，症状大多较轻；但有基础疾病患儿出现危重症比例较高[24]。目前尚不清楚其感染 MERS-CoV 与免疫因素之间是否存在相关性。动物研究显示，感染后特异性 CD8+T 细胞及病毒中和抗体迅速产生，可能对患儿感染 MERS-CoV 是保护反应，但尚需进一步证实。推测儿童感染后 CD4+T 细胞的反应更少，导致相比成人感染率更低，感染程度更轻。辅助检查中，血液学检查特异性不高；儿童感染者的影像学变化需与非冠状病毒肺炎相鉴别，而来自有限的 COVID-19 儿童病例资料显示：儿童感染 SARS-CoV-2 后血液学检查大多正常，感染早期影像学变化不明显，逐渐进展可出现肺周的小斑片影，严重感染患儿可出现双侧多发叶状病变[24]。因儿童感染早期影像学变化不明显，故早期识别、早期干预在儿童病例中尤为重要。虽然我们的系统评价结果显示儿童 MERS-CoV 核酸检测阳性率均较高，但 SARS 研究表明，冠状病毒核酸检测的假阴性率高[6]。由于 MERS 儿童无症状者较多，考虑可能存在漏诊者。该结果也提示：此次冠状病毒感染时需结合影像学诊断和病毒核酸检查；虽无证据证明患儿存在感染他人的风险，但密切接触确诊病例的儿童仍需严密进行 14 天医学隔离，避免其成为无症状传染源[24]。我们分析了 MERS 儿童死亡病例结果，发现伴有呼吸道及肾功能基础疾病患儿死亡比例增高，这也提示此次 COVID-19 中，对存在基础疾病的儿童需做好防护及保持高度警惕，早期识别高危儿童并及时治疗。
孕产妇感染 MERS-CoV 与儿童症状相似，以发热、咳嗽及呼吸困难为最常见的临床表现。部分孕产妇出现腹痛，而普通成年患者腹部症状主要集中在消化道，如腹泻、呕吐等[25]，这可能提示此次 COVID-19 流行区有接触史的孕产妇如有不常见症状者需高度怀疑并进行隔离观察。在辅助检查中，妊娠中晚期妇女由于自身随妊娠发生适应性变化，白细胞较普通成人稍高，故在感染 MERS-CoV 后外周血白细胞、淋巴细胞及血小板计数的变化或与普通成人不同，因此血液学检查特异性不高，结果仅做参考。MERS-CoV 孕产妇影像学检查阳性率高，但正常妊娠中晚期全身循坏血量明显增加，部分孕产妇影像学检查会出现肺纹理增粗等改变。这提示出现非典型影像学改变时，还需结合冠状病毒特异性实验室检查进行诊断。虽然我们的研究显示孕产妇 MERS-CoV 核酸检测阳性率均较高，但 SARS 研究表明，病毒核酸检测假阴性率高[6]，故针对此次流行的 COVID-19，我们建议若影像学出现明显变化，但核酸检测阴性的情况下，仍需高度警惕。孕产妇因特殊的生理状态，其危重比例明显增高，早期识别及治疗尤为重要。孕产妇使用利巴韦林有潜在致畸风险[26]，纵观 MERS 流行期间，感染的中晚期孕产妇短期使用利巴韦林后分娩新生儿无明显异常，但缺乏远期结局的相关证据。另一个报告[27]显示：使用干扰素孕产妇的自然流产率增加，但与对照组相比差异无统计学意义，故在使用抗病毒药物前需结合孕产妇病情及考虑药物风险/收益指数。
虽然 SARS 和 MERS 的流行病学研究提示孕产妇感染人畜共患性冠状病毒后胎儿可能出现死产、流产、早产及宫内生长发育迟滞，但大部分新生儿娩出后均无明显并发症；纵观 SARS、MERS 疾病特点，尚无证据证实冠状病毒存在母婴传播能力。目前流行的 COVID-19 中，近 20 名确诊感染孕妇分娩了新生儿，其产后经羊水、胎盘及咽拭子核酸检测均阴性[4, 28, 29]。有报道 1 例孕产妇感染者所产新生儿在生后 36 小时确诊感染[24]，但该患儿胎盘及脐血检查均为阴性，提示该类病毒感染不是终止妊娠的指征。冠状病毒是否存在母婴传播亟需进一步研究与探讨。
本研究纳入的原始文献质量不高。据 WHO 报道，儿童 MERS-CoV 病例达 35 例[30]，但本文经过系统检索，有较详细资料者共 21 例，存在部分数据缺失，且总例数较少，故结果仅能为 COVID-19 提供参考。此次 SARS-CoV-2 传播速度快，波及范围广，建议持续关注此类特殊人群病例更新及分析。
综上所述，儿童 MERS 病例临床症状大致与成人相似，但总体整体症状轻，伴有基础疾病者重症比例高。孕产妇感染后重症患者及病死率较高，应加强妊娠期妇女的管理，警惕院内感染。目前尚未见 MERS-CoV 垂直传播的证据。
