保障患者安全是临床研究和实践的关键。目前，中医临床安全性评价存在诸多问题，如中西药联用难以真实反映中药临床安全性、症状性不良事件/反应的报告缺乏可靠性、同类临床研究中安全性指标报告差异大等。在西药临床研究应用不良事件/反应术语集及核心指标集的基础上，应将核心指标集概念引入到中西药联用临床安全性评价中，以提高中药临床安全性评价水平。
引用本文： 邱瑞瑾, 钟长鸣, 关曼柯, 胡嘉元, 赵晨, 陈昭, 李敏, 韩松洁, 何天麦, 黄涯, 陈静, 商洪才. 中西药联用临床安全性评价应引入核心指标集. 中国循证医学杂志, 2020, 20(5): 511-514. doi: 10.7507/1672-2531.201911068 复制
中医药是我国医疗卫生体系的特色和优势，在保障居民健康方面发挥着积极作用。然而，目前中药临床安全性证据不充分，部分中成药上市前缺少Ⅰ～Ⅲ期临床安全性研究数据，药品说明书中安全性信息缺项情况普遍[1]，无法有效指导临床安全用药，致使近年来中药临床安全性事件频发，甚至个别中药由于严重不良反应被国家药品监督管理部门责令召回和暂停销售，使中药的安全性问题进一步被大众质疑，一度成为中医药界乃至社会各界所关注的热点。
1 中医临床安全性评价的现状和问题
为解决中药临床安全性证据不足的问题，2009 年原国家食品药品监督管理局发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，逐渐引起相关研究者的重视，相继探讨了中药注射剂医院集中监测质量控制体系的建立[2]、中成药上市后临床安全性评价研究模式的建立[3]，发布了《中药上市后安全性医院集中监测技术规范（征求意见稿）》[4]、《中药注射剂临床安全性集中监测研究设计与实施专家共识》[5]等，从方法和技术层面为提高中药临床安全性研究水平奠定了基础。此外，为规范中医临床研究不良事件/反应的报告，将 CONSORT（consolidated standards of reporting trials）声明扩展版介绍到国内[6]、提出了中药不良事件/反应报告规范的建议[7]、制定了不良反应个案研究报告条目[8]。然而，有研究显示[9, 10]，目前中医临床研究不良事件/反应的报告质量并没有明显提高，中药临床安全性仍缺乏强有力的科学证据支持。
1.1 中西药联用难以真实反映中药临床安全性
目前在中医临床研究中，采用中西药联用的情况较普遍。在我国约有 71.2% 的患者首选中西医结合治疗[11]。但中西药联用时难以真实反映中药的临床安全性，中药是否增加西药的不良事件/反应仍存争议。如有研究[12]报道草药（如榭寄生、灵芝、黄芪等）能减少癌症化疗药物的毒性，但缺少严格的临床试验证据。来自国家不良反应监测中心的数据显示，超过一半的严重不良反应出现在中西药联用时，但这种情况下出现的不良反应难以判断是由中药造成的，还是联合用药产生了新的化学反应，或是中药组分与联合应用的西药组分相同或类似导致超剂量使用或效应叠加所致。
1.2 症状性不良事件/反应的报告缺乏可靠性
症状性不良事件/反应，如头晕、胸闷、恶心等，主观性较强，主要依靠患者报告。前期研究发现，患者报告的症状性不良事件/反应常不充分，由医生评估此类不良事件/反应的可靠性差[13]。此外，若患者不清楚出现的症状是疾病某一阶段的进展还是不良事件/反应时，有可能造成漏报。在中医临床研究中，症状性不良事件/反应出现的频率、严重程度或对生活的影响程度等信息报告较少，甚至无法判断症状性不良事件/反应应由医生评估还是由患者报告，在一定程度上降低了研究的参考价值。
1.3 同类临床研究中安全性指标报告差异大
反映安全性的指标，如血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血压、心电图、B 超、X 光等检查，在同类临床研究中报告的差异较大，甚至许多研究并未报告相关指标。这种情况下难以全面、系统地评估中药的临床安全性，也导致现有研究无法在系统评价中进行比较或合并，存在研究资源浪费，不利于证据整合。
2 国外临床安全性评价研究现状
近几十年来，国内外研究者针对临床安全性指标报告不充分的情况开展了系列研究，为提高临床研究中不良事件/反应的报告水平奠定了基础。
2.1 研制不良事件/反应术语集
为准确、可靠地采集、报告不良事件/反应，国际上不同组织形成了多个不良反应编码术语集，常用的如世界卫生组织不良反应术语集、人用药品注册技术规范国际协调会开发的监管活动医学词典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）。这些术语集为临床研究中不良事件/反应术语的规范化带来了便利，为不良事件/反应的分类、分析提供了基础。
国内现用的不良事件/反应术语集多来自国外。2003 年国家不良反应监测中心组织专家对世界卫生组织不良反应术语集进行翻译，用于规范不良反应名称。但是其中文版本更新较慢，目前广泛使用的是 2007 年版。此外，虽然 MedDRA 于 12.1 版增加了中文版本，但由于其使用费用较高，得不到广泛应用。
由于世界卫生组织不良反应术语集和 MedDRA 的不良反应术语过多，缺乏疾病针对性，个别机构/组织针对特定疾病制定了相应的不良事件/反应术语集，如美国国家癌症研究所（national cancer institute，NCI）制定的不良事件通用术语标准[14]，风湿病结局评估工作组（outcome measures in rheumatology，OMERACT）制定的风湿病常见毒性标准[15]，用于提高特定疾病临床试验中不良事件/反应报告的一致性。考虑到临床医生往往低估症状性不良事件/反应的程度，NCI 制定了患者报告的症状性不良事件术语标准[16]，目前已翻译成多种语言，并进行了信度和效度的验证[17, 18]。
2.2 制定临床安全性评价核心指标集
由于不良事件/反应的发生难以预料，不可能在一次临床研究中报告术语集中所有的不良事件/反应。因此，研究者将核心指标集的概念引入不良事件/反应的评估中。核心指标集是通过共识的方式规范临床研究中必须报告的最小结局指标，以减少同类临床研究在结局指标选择上的异质性，使更多的临床研究报告的结局指标具有一致性和可比性，从而实现资源整合，提高研究价值[19]。需要注意的是，报告核心指标集的指标并不意味着不能报告其它指标。
核心指标集目前主要应用于有效性评价指标的研究。对于安全性评价指标，如不良事件/反应，往往作为一个概括性的指标纳入有效性评价的核心指标集。具体应当如何报告不良事件/反应，或报告哪些不良事件/反应，在核心指标集中很少体现。
出现这种情况的原因主要是由于有效性指标的评估是可预期的，而不良事件/反应的发生往往是未知的，且与干预措施有较大关系。目前有个别核心指标集明确提出适用于疗效和安全性评价，其干预措施相对固定，如外科手术[20]。而内科治疗由于应用药物较多，药物化学成分或作用机制不同，导致不良反应可能存在差异。因此，采用有效性评价核心指标集的研究方法来构建安全性评价核心指标集可能并不合适。目前，仅有一项不良事件/反应相关的核心指标集，是癌症临床研究中患者报告的核心症状集[21]。此外，OMERACT 工作组也意识到风湿病常见毒性标准的指标过多不利于临床研究中不良事件/反应报告的一致性，因此提出构建风湿病临床研究安全性评价核心指标集[22]。目前，相关研究工作正在进行中。
3 中西药联用临床安全性评价应引入核心指标集概念
保障患者安全是临床研究和实践的核心价值[23]，应当将临床安全性评价放到与有效性评价同等的位置。但由于中药临床安全性评价中存在的诸多问题，如大部分研究以中西药联用为主，难以真实反映中药的临床安全性；虽然不良事件/反应报告规范发布已久，但症状性不良事件/反应报告的主观性强，容易漏报或低估不良事件/反应，造成选择性报告偏倚；同类临床研究中安全性指标报告差异大，难以进行同类比较或合并。因此，笔者认为，应在中西药联用的临床安全性评价中引入核心指标集概念（图 1），通过规范必须报告的临床安全性评价指标，一方面可减少潜在的选择性报告偏倚，另一方面，可整合多个临床研究结果，有利于系统评价/Meta 分析比较和合并。此外，根据西药已知的不良反应形成的核心指标集，用于中西药联用临床安全性评价中，亦有助于研究者判断相对于西药治疗，中西药联用是否会增加不良反应的发生。
图1
中药临床安全性评价的现状、问题和需求
核心指标集研究在我国已引起相关研究者的重视，目前已注册 20 余项研究[24]。从已发表的研究方案来看，研究者主要关注有效性评价核心指标集的构建[25-27]。在笔者前期构建的非瓣膜性房颤中医临床研究核心指标集中，受干预措施的限制，仅推荐将大出血作为阵发性房颤不良反应的评估指标[28]。此外，根据临床安全性评价的特点，笔者提出了构建临床安全性评价核心数据集的方法，以规范临床安全性评价中应采集和报告的数据（包括但不限于不良事件/反应）集合[29]。但这种方法主要适用于中成药上市后再评价，针对随症加减的中药复方药物并不完全适用。
在前期研究基础上，笔者提出可根据西药已知的不良反应，通过适当方式形成医生报告的临床安全性评价核心指标集和患者报告的不良事件/反应核心症状集。在正在进行的国家自然科学基金项目《心血管病中西药联用临床安全性评价医患共建必备指标的优选方法》中，我们将以心血管病为例，构建适用于中西药联用治疗心血管病的临床安全性评价的核心指标集，为中西药联用临床安全性评价指标的选择提供思路与方法。我们期待该项研究能提高中药临床安全性评价水平，推动中药标准化和国际化发展。
中医药是我国医疗卫生体系的特色和优势，在保障居民健康方面发挥着积极作用。然而，目前中药临床安全性证据不充分，部分中成药上市前缺少Ⅰ～Ⅲ期临床安全性研究数据，药品说明书中安全性信息缺项情况普遍[1]，无法有效指导临床安全用药，致使近年来中药临床安全性事件频发，甚至个别中药由于严重不良反应被国家药品监督管理部门责令召回和暂停销售，使中药的安全性问题进一步被大众质疑，一度成为中医药界乃至社会各界所关注的热点。
1 中医临床安全性评价的现状和问题
为解决中药临床安全性证据不足的问题，2009 年原国家食品药品监督管理局发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，逐渐引起相关研究者的重视，相继探讨了中药注射剂医院集中监测质量控制体系的建立[2]、中成药上市后临床安全性评价研究模式的建立[3]，发布了《中药上市后安全性医院集中监测技术规范（征求意见稿）》[4]、《中药注射剂临床安全性集中监测研究设计与实施专家共识》[5]等，从方法和技术层面为提高中药临床安全性研究水平奠定了基础。此外，为规范中医临床研究不良事件/反应的报告，将 CONSORT（consolidated standards of reporting trials）声明扩展版介绍到国内[6]、提出了中药不良事件/反应报告规范的建议[7]、制定了不良反应个案研究报告条目[8]。然而，有研究显示[9, 10]，目前中医临床研究不良事件/反应的报告质量并没有明显提高，中药临床安全性仍缺乏强有力的科学证据支持。
1.1 中西药联用难以真实反映中药临床安全性
目前在中医临床研究中，采用中西药联用的情况较普遍。在我国约有 71.2% 的患者首选中西医结合治疗[11]。但中西药联用时难以真实反映中药的临床安全性，中药是否增加西药的不良事件/反应仍存争议。如有研究[12]报道草药（如榭寄生、灵芝、黄芪等）能减少癌症化疗药物的毒性，但缺少严格的临床试验证据。来自国家不良反应监测中心的数据显示，超过一半的严重不良反应出现在中西药联用时，但这种情况下出现的不良反应难以判断是由中药造成的，还是联合用药产生了新的化学反应，或是中药组分与联合应用的西药组分相同或类似导致超剂量使用或效应叠加所致。
1.2 症状性不良事件/反应的报告缺乏可靠性
症状性不良事件/反应，如头晕、胸闷、恶心等，主观性较强，主要依靠患者报告。前期研究发现，患者报告的症状性不良事件/反应常不充分，由医生评估此类不良事件/反应的可靠性差[13]。此外，若患者不清楚出现的症状是疾病某一阶段的进展还是不良事件/反应时，有可能造成漏报。在中医临床研究中，症状性不良事件/反应出现的频率、严重程度或对生活的影响程度等信息报告较少，甚至无法判断症状性不良事件/反应应由医生评估还是由患者报告，在一定程度上降低了研究的参考价值。
1.3 同类临床研究中安全性指标报告差异大
反映安全性的指标，如血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血压、心电图、B 超、X 光等检查，在同类临床研究中报告的差异较大，甚至许多研究并未报告相关指标。这种情况下难以全面、系统地评估中药的临床安全性，也导致现有研究无法在系统评价中进行比较或合并，存在研究资源浪费，不利于证据整合。
2 国外临床安全性评价研究现状
近几十年来，国内外研究者针对临床安全性指标报告不充分的情况开展了系列研究，为提高临床研究中不良事件/反应的报告水平奠定了基础。
2.1 研制不良事件/反应术语集
为准确、可靠地采集、报告不良事件/反应，国际上不同组织形成了多个不良反应编码术语集，常用的如世界卫生组织不良反应术语集、人用药品注册技术规范国际协调会开发的监管活动医学词典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）。这些术语集为临床研究中不良事件/反应术语的规范化带来了便利，为不良事件/反应的分类、分析提供了基础。
国内现用的不良事件/反应术语集多来自国外。2003 年国家不良反应监测中心组织专家对世界卫生组织不良反应术语集进行翻译，用于规范不良反应名称。但是其中文版本更新较慢，目前广泛使用的是 2007 年版。此外，虽然 MedDRA 于 12.1 版增加了中文版本，但由于其使用费用较高，得不到广泛应用。
由于世界卫生组织不良反应术语集和 MedDRA 的不良反应术语过多，缺乏疾病针对性，个别机构/组织针对特定疾病制定了相应的不良事件/反应术语集，如美国国家癌症研究所（national cancer institute，NCI）制定的不良事件通用术语标准[14]，风湿病结局评估工作组（outcome measures in rheumatology，OMERACT）制定的风湿病常见毒性标准[15]，用于提高特定疾病临床试验中不良事件/反应报告的一致性。考虑到临床医生往往低估症状性不良事件/反应的程度，NCI 制定了患者报告的症状性不良事件术语标准[16]，目前已翻译成多种语言，并进行了信度和效度的验证[17, 18]。
2.2 制定临床安全性评价核心指标集
由于不良事件/反应的发生难以预料，不可能在一次临床研究中报告术语集中所有的不良事件/反应。因此，研究者将核心指标集的概念引入不良事件/反应的评估中。核心指标集是通过共识的方式规范临床研究中必须报告的最小结局指标，以减少同类临床研究在结局指标选择上的异质性，使更多的临床研究报告的结局指标具有一致性和可比性，从而实现资源整合，提高研究价值[19]。需要注意的是，报告核心指标集的指标并不意味着不能报告其它指标。
核心指标集目前主要应用于有效性评价指标的研究。对于安全性评价指标，如不良事件/反应，往往作为一个概括性的指标纳入有效性评价的核心指标集。具体应当如何报告不良事件/反应，或报告哪些不良事件/反应，在核心指标集中很少体现。
出现这种情况的原因主要是由于有效性指标的评估是可预期的，而不良事件/反应的发生往往是未知的，且与干预措施有较大关系。目前有个别核心指标集明确提出适用于疗效和安全性评价，其干预措施相对固定，如外科手术[20]。而内科治疗由于应用药物较多，药物化学成分或作用机制不同，导致不良反应可能存在差异。因此，采用有效性评价核心指标集的研究方法来构建安全性评价核心指标集可能并不合适。目前，仅有一项不良事件/反应相关的核心指标集，是癌症临床研究中患者报告的核心症状集[21]。此外，OMERACT 工作组也意识到风湿病常见毒性标准的指标过多不利于临床研究中不良事件/反应报告的一致性，因此提出构建风湿病临床研究安全性评价核心指标集[22]。目前，相关研究工作正在进行中。
3 中西药联用临床安全性评价应引入核心指标集概念
保障患者安全是临床研究和实践的核心价值[23]，应当将临床安全性评价放到与有效性评价同等的位置。但由于中药临床安全性评价中存在的诸多问题，如大部分研究以中西药联用为主，难以真实反映中药的临床安全性；虽然不良事件/反应报告规范发布已久，但症状性不良事件/反应报告的主观性强，容易漏报或低估不良事件/反应，造成选择性报告偏倚；同类临床研究中安全性指标报告差异大，难以进行同类比较或合并。因此，笔者认为，应在中西药联用的临床安全性评价中引入核心指标集概念（图 1），通过规范必须报告的临床安全性评价指标，一方面可减少潜在的选择性报告偏倚，另一方面，可整合多个临床研究结果，有利于系统评价/Meta 分析比较和合并。此外，根据西药已知的不良反应形成的核心指标集，用于中西药联用临床安全性评价中，亦有助于研究者判断相对于西药治疗，中西药联用是否会增加不良反应的发生。
图1
中药临床安全性评价的现状、问题和需求
核心指标集研究在我国已引起相关研究者的重视，目前已注册 20 余项研究[24]。从已发表的研究方案来看，研究者主要关注有效性评价核心指标集的构建[25-27]。在笔者前期构建的非瓣膜性房颤中医临床研究核心指标集中，受干预措施的限制，仅推荐将大出血作为阵发性房颤不良反应的评估指标[28]。此外，根据临床安全性评价的特点，笔者提出了构建临床安全性评价核心数据集的方法，以规范临床安全性评价中应采集和报告的数据（包括但不限于不良事件/反应）集合[29]。但这种方法主要适用于中成药上市后再评价，针对随症加减的中药复方药物并不完全适用。
在前期研究基础上，笔者提出可根据西药已知的不良反应，通过适当方式形成医生报告的临床安全性评价核心指标集和患者报告的不良事件/反应核心症状集。在正在进行的国家自然科学基金项目《心血管病中西药联用临床安全性评价医患共建必备指标的优选方法》中，我们将以心血管病为例，构建适用于中西药联用治疗心血管病的临床安全性评价的核心指标集，为中西药联用临床安全性评价指标的选择提供思路与方法。我们期待该项研究能提高中药临床安全性评价水平，推动中药标准化和国际化发展。
