引用本文： 王述红, 何正光, 罗晓斌, 邱容, 赵勇, 罗文, 李丽, 杜发旺, 罗丽, 龙瀛, 赵界. 呼出气一氧化氮测定对不同急性加重频率慢性阻塞性肺疾病表型治疗效果的预测作用. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(5): 435-440. doi: 10.7507/1671-6205.202002089 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）目前是世界第四大死亡原因，预计到 2020 年将是第三大死亡原因[1]。慢阻肺是以持续呼吸道症状和气流受限为特征的慢性气道炎症疾病，外周气道、肺实质和肺血管中巨噬细胞、中性粒细胞以及包括 Tc1、Th1、Th17 和 ILC3 淋巴细胞等炎性细胞明显增加，并释放多种炎症介质[2-3]。慢阻肺本质是气道慢性炎症，控制慢阻肺患者气道炎症对治疗非常重要[4]。频发急性加重是慢阻肺独立的一种临床表型，多数情况下是每年 2 次以上急性发作被称为频发急性加重[5-6]。慢阻肺患者气道炎症以中性粒细胞等炎性细胞为主，但嗜酸性粒细胞也参与慢阻肺气道炎症过程，尤其是在急性加重期[7-8]，慢阻肺患者嗜酸性粒细胞炎症表型比例约为 20%～40%[9]。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是气道炎症反应的生物标志物[10]。对同为慢性气道炎症疾病的哮喘的相关研究显示，FeNO 与嗜酸性粒细胞有一定相关性，且能反映患者对吸入性糖皮质激素治疗的敏感性及疗效。而 FeNO 在慢阻肺患者气道炎症糖皮质激素敏感性反应及与嗜酸性粒细胞相关性的研究较少，本研究拟检测不同急性加重频率慢阻肺患者 FeNO、外周血嗜酸性粒细胞及慢阻肺评估测试（COPD assessment test，CAT）症状评分，并观察糖皮质激素或非糖皮质激素治疗的效果，探讨慢阻肺急性加重患者外周嗜酸性粒细胞和 FeNO 对疗效的预测作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料
研究对象为 2017 年 2 月至 2019 年 10 月在遂宁市中心医院呼吸与危重症医学科住院的慢阻肺急性加重患者。依据“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）”，慢阻肺分为频发急性加重表型与非频发急性加重表型。频发急性加重表型的标准为每年急性加重≥2 次的慢阻肺患者，而且第二次急性加重应与前一次急性加重治疗结束间隔≥4 周，或者未接受治疗的患者与前一次急性加重始发时间间隔≥6 周。慢阻肺急性加重患者排除频发急性加重表型，则归类为非频发急性加重表型。两种表型住院患者再随机双盲分为使用全身糖皮质激素治疗组与非全身糖皮质激素治疗组。
纳入标准：（1）符合慢阻肺诊断标准者；（2）上一年急性加重诊断及加重次数明确者；（3）病史资料完整，且依从性好，对答切题，沟通正常，未参加其他临床试验研究者；（4）签署知情同意书者。
排除标准：（1）合并其他炎症性疾病者（如支气管哮喘等其他慢性气道炎症疾病及过敏性鼻炎和湿疹等过敏性疾病）；（2）合并有免疫系统疾病、恶性肿瘤、血液病、严重心血管疾病等；（3）近 4 周使用免疫抑制剂、非甾体抗炎药物或全身使用糖皮质激素药物；（4）患有肺结核、肺纤维化等可能影响肺功能的疾病。
本研究初始筛选 160 例慢阻肺急性加重期患者，排除未按要求收集获得标本者以及未顺利完成试验者，最终共纳入对象 127 例，其中男 85 例，女 42 例；年龄 39～76 岁，平均年龄（57.1±8.6）岁。依据过去 1 年里急性加重次数及治疗方案的不同，将患者分为 4 组：频发急性加重糖皮质激素治疗组 34 例，频发急性加重非糖皮质激素治疗组 31 例，非频发急性加重糖皮质激素治疗组 30 例，非频发急性加重非糖皮质激素治疗组 32 例。4 组患者的年龄及性别差异无统计学意义（均 P>0.05）。4 组患者稳定期肺功能第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、第 1 秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）组间比较差异无统计学意义。结果见表 1。
表1
4 组患者临床基线资料比较（
）
1.2 方法
1.2.1 治疗方案
4 组患者入组后的治疗方案：在抗感染、止咳化痰、舒张支气管相同方案基础上，糖皮质激素组使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）40 mg 静脉输液，每日 1 次×5 d，非糖皮质激素治疗组使用安慰剂。
1.2.2 血样本收集和处理
4 组患者在入院 24 h 内和住院第 10 天取外周静脉血进行嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）水平进行检测，EOS% 在检验科采用血常规仪进行检测，IL-8 采用酶联免疫吸附法测定。健康者正常 EOS% 范围为 0.4%～8%。
1.2.3 FeNO 浓度检测
采用 NIOX-system（AeroerineAB，Solna）检测各组受试者入院前后的 FeNO 浓度：（1）入组患者平静呼吸 3 个周期以上，最后一次呼气尽量呼出肺中气体；（2）含住 NIOX 滤器屏气，应重复步骤（1）；（3）尽量保持呼气要求流速，如若呼气流速不达标累及超过 1.2 s，重复步骤（1）和（2），6 次呼气速度均未达到检测要求，则为依从性差；（4）外界干扰导致检测中断重复步骤（1）、（2）和（3）。FeNO 没有正常范围定义，依据美国胸科协会及欧洲呼吸学会 2011 及 2014 年 FeNO 指南，结合 FeNO 的测定结果与症状病史判断测定意义，划分为<25 ppb，25～50 ppb，以及 ≥50 ppb[11]。
1.3 统计学方法
采用 Excel 软件设计数据库录入界面，应用 SPSS 17.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，组内治疗前后比较采用配对 t 检验，两组间比较采用独立样本 t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 LSD-t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前指标
4 组患者治疗前 CAT 评分差异无统计学意义（P>0.05）。频发急性加重患者治疗前 FeNO、EOS%、IL-8 水平均较非频发急性加重患者高，差异有统计学意义（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组与非频发急性加重非糖皮质激素治疗组之间 CAT 评分、FeNO、EOS% 水平、IL-8 差异无统计学意义（P>0.05）。非频发急性加重表型糖皮质激素治疗组与非糖皮质激素治疗组之间 CAT 评分、FeNO、EOS% 水平、IL-8 差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表 2～4。
表2
不同急性加重频率慢阻肺组糖皮质激素与非糖皮质激素治疗前后 CAT 评分（
）
表3
不同急性加重频率慢阻肺组糖皮质激素与非糖皮质激素治疗前后 FeNO、外周血 EOS%（
）
表4
不同急性加重频率慢阻肺患者糖皮质激素与非糖皮质激素治疗前后 IL-8 水平（
）
2.2 治疗后各指标改善情况
2.2.1 治疗前后 CAT 评分改善程度
4 组患者治疗第 10 天 CAT 评分较治疗前相比均有降低，差异有统计学意义（均 P<0.05）。结果见表 2。
2.2.2 治疗前后 FeNO、EOS% 及改变幅度
4 组患者治疗第 10 天 FeNO 较治疗前相比均显著降低（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组、频发急性加重非糖皮质激素治疗组较非频发急性加重糖皮质激素治疗组、非频发急性加重非糖皮质激素治疗组治疗后 FeNO 降低幅度更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组治疗前后 FeNO 降低幅度大于频发急性加重非糖皮质激素治疗组（P<0.05）。非频发急性加重表型患者糖皮质激素治疗组 FeNO 降低幅度大于非频发急性加重非糖皮质激素治疗组患者（P<0.05）。结果见表 3。
4 组患者治疗第 10 天 EOS% 较治疗前相比均有显著降低（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组与治疗前相比 EOS% 下降差值明显优于频发急性加重非糖皮质激素治疗组、非频发急性加重糖皮质激素治疗组和非频发急性加重非糖皮质激素治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。频发急性加重非糖皮质激素治疗组治疗前后 EOS% 下降幅度与非频发急性加重糖皮质激素治疗组及非糖皮质激素治疗组比较差异有统计学意义（P<0.05）。非频发急性加重糖皮质激素治疗组治疗前后 EOS% 改善幅度大于非频发急性加重非糖皮质激素治疗组（P<0.05）。结果见表 3。
2.2.3 治疗前后 IL-8 水平及改变幅度
4 组治疗后 IL-8 水平较治疗前均有显著下降（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组、频发急性加重非糖皮质激素治疗组治疗后 IL-8 下降程度较非频发急性加重糖皮质激素治疗组、非频发急性加重非糖皮质激素治疗组更显著（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组 IL-8 下降程度也大于频发急性加重非糖皮质激素治疗组（P<0.05）。非频发急性加重糖皮质激素治疗组较非频发急性加重非糖皮质激素治疗组 IL-8 下降程度更大（P<0.05）。结果见表 4。
3 讨论
慢阻肺在临床表现、疾病进展、对治疗的反应等方面均存在明显的异质性，给患者的同质化治疗造成较大困难。研究者试图通过不同的表型对慢阻肺的异质性进行描述和研究[11-12]。Hurst 等[13]的研究证实“频发急性加重的慢阻肺”是一种独特的疾病表型，根据加重频率可将慢阻肺患者分为两类，即非频发急性加重患者（每年急性加重 0～1 次）和频发急性加重患者（每年急性加重≥2 次）；且这一分类特征十分稳定，患者疾病越严重，急性加重频率越高。气道炎症是慢阻肺发病的标志，控制气道炎症对慢阻肺患者的治疗至关重要，选择一项能反映慢阻肺气道炎症及治疗后炎症水平的指标对慢阻肺的治疗效果评估具有重要意义。
本研究以不同急性加重频率慢阻肺患者为研究对象，通过检测其 FeNO、EOS% 水平、炎症因子 IL-8 水平及 CAT 症状评分，并于患者接受糖皮质激素治疗和非糖皮质激素两种治疗方案后复测上述指标，以评估 FeNO 在不同急性加重频率慢阻肺患者治疗效果中的临床意义。研究结果显示，相同严重程度肺功能、症状程度的急性加重患者中，频发急性加重组患者 FeNO、EOS%、IL-8 水平均高于非频发急性加重患者。这提示频发急性加重患者气道存在更高的炎症反应，嗜酸性粒细胞、IL-8 参与了慢阻肺气道炎症过程，尤其是在急性加重期。而 FeNO 水平的高低能反映气道炎症反应程度，在频发急性加重患者更高，与患者频发急性加重的事实相符合，表明较高水平的 FeNO、EOS% 可能意味着更高的慢阻肺频发急性加重风险，为应用 FeNO 和 EOS% 水平预测慢阻肺患者频发急性加重的风险提供了可能。
现有研究表明 FeNO 水平的高低能反映气道炎症反应程度，美国胸科协会肯定了 FeNO 是评估气道炎症反应的无创、简单易行的方法[14]。多项研究检测了 FeNO 与常见炎症因子的相关性以及在慢阻肺中的意义，结果显示 FeNO 与患者疾病分期、症状评分及肺功能均具有较好的相关性，且能准确评估慢阻肺患者的病情，还与慢阻肺患者血清中炎症因子水平具有较好的相关性，值得临床推广运用[15-16]。2018 年的一项大型研究认为 EOS% 增多与慢阻肺患者急性加重频率有关，检测外周血 EOS% 水平可早期识别频发急性加重表型[17]。针对哮喘患者的研究也表明 FeNO 与患者痰液嗜酸性粒细胞存在良好的正相关[18]。以上这些研究都表明，FeNO 及 EOS% 水平具有正相关性，对患者气道炎症水平具有较好的评估作用。在我们的研究中，频发急性加重组患者与非频发急性加重组比较，存在较高的 FeNO、EOS% 水平，通气功能受损并出现气道功能障碍，而治疗后频发急性加重组与非频发急性加重组比较其水平差异无统计学意义，这提示 FeNO 可作为评估慢阻肺频发急性加重表型病情严重程度和转归、预后的重要指标。
我们的研究表明频发急性加重患者糖皮质激素治疗组及非糖皮质激素治疗组治疗前后 FeNO 下降幅度及 EOS% 下降幅度均优于非频发急性加重慢阻肺患者治疗前后的下降幅度，且患者炎性因子 IL-8 治疗前后下降幅度趋势与 FeNO 及 EOS% 趋势一致。这表明 FeNO 及 EOS% 的改善水平与患者炎症反应水平的改善幅度较一致，FeNO 及 EOS% 水平可能与气道炎症程度具有正相关。另外，糖皮质激素具有较强的抗炎能力，频发急性加重接受糖皮质激素治疗患者 FeNO 、EOS%、IL-8 下降幅度均优于急性加重非糖皮质激素治疗患者，非频发急性加重患者糖皮质激素治疗患者 FeNO、EOS%、IL-8 下降幅度也均优于非频发急性加重非糖皮质激素治疗组，且频发急性加重表型患者糖皮质激素治疗组 CAT 评分改善较其余三组更明显。这表明糖皮质激素治疗对于患者 FeNO、EOS%、IL-8 的改善更明显，FeNO 改善幅度大的患者糖皮质激素治疗效果更好，FeNO 及 EOS% 的改善幅度可以更好地反映糖皮质激素的疗效。现有研究表明外周血 EOS%>2% 的急性加重患者对糖皮质激素的治疗反应良好，较多研究以血 EOS%=2% 作为截点指导慢阻肺患者糖皮质激素治疗[19-20]。这些研究均提示 EOS% 能够作为糖皮质激素使用的参考，为慢阻肺的个体化治疗提供依据[21]。
综上所述，更高的 FeNO 及 EOS% 水平可能反映慢阻肺患者更高的急性加重风险，FeNO 及 EOS% 的下降幅度可反映频发急性加重慢阻肺患者气道炎症水平的下降程度。FeNO 及嗜酸性粒细胞的检测对慢阻肺频发急性加重患者的治疗，尤其是糖皮质激素的疗效有指导作用。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）目前是世界第四大死亡原因，预计到 2020 年将是第三大死亡原因[1]。慢阻肺是以持续呼吸道症状和气流受限为特征的慢性气道炎症疾病，外周气道、肺实质和肺血管中巨噬细胞、中性粒细胞以及包括 Tc1、Th1、Th17 和 ILC3 淋巴细胞等炎性细胞明显增加，并释放多种炎症介质[2-3]。慢阻肺本质是气道慢性炎症，控制慢阻肺患者气道炎症对治疗非常重要[4]。频发急性加重是慢阻肺独立的一种临床表型，多数情况下是每年 2 次以上急性发作被称为频发急性加重[5-6]。慢阻肺患者气道炎症以中性粒细胞等炎性细胞为主，但嗜酸性粒细胞也参与慢阻肺气道炎症过程，尤其是在急性加重期[7-8]，慢阻肺患者嗜酸性粒细胞炎症表型比例约为 20%～40%[9]。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是气道炎症反应的生物标志物[10]。对同为慢性气道炎症疾病的哮喘的相关研究显示，FeNO 与嗜酸性粒细胞有一定相关性，且能反映患者对吸入性糖皮质激素治疗的敏感性及疗效。而 FeNO 在慢阻肺患者气道炎症糖皮质激素敏感性反应及与嗜酸性粒细胞相关性的研究较少，本研究拟检测不同急性加重频率慢阻肺患者 FeNO、外周血嗜酸性粒细胞及慢阻肺评估测试（COPD assessment test，CAT）症状评分，并观察糖皮质激素或非糖皮质激素治疗的效果，探讨慢阻肺急性加重患者外周嗜酸性粒细胞和 FeNO 对疗效的预测作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料
研究对象为 2017 年 2 月至 2019 年 10 月在遂宁市中心医院呼吸与危重症医学科住院的慢阻肺急性加重患者。依据“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）”，慢阻肺分为频发急性加重表型与非频发急性加重表型。频发急性加重表型的标准为每年急性加重≥2 次的慢阻肺患者，而且第二次急性加重应与前一次急性加重治疗结束间隔≥4 周，或者未接受治疗的患者与前一次急性加重始发时间间隔≥6 周。慢阻肺急性加重患者排除频发急性加重表型，则归类为非频发急性加重表型。两种表型住院患者再随机双盲分为使用全身糖皮质激素治疗组与非全身糖皮质激素治疗组。
纳入标准：（1）符合慢阻肺诊断标准者；（2）上一年急性加重诊断及加重次数明确者；（3）病史资料完整，且依从性好，对答切题，沟通正常，未参加其他临床试验研究者；（4）签署知情同意书者。
排除标准：（1）合并其他炎症性疾病者（如支气管哮喘等其他慢性气道炎症疾病及过敏性鼻炎和湿疹等过敏性疾病）；（2）合并有免疫系统疾病、恶性肿瘤、血液病、严重心血管疾病等；（3）近 4 周使用免疫抑制剂、非甾体抗炎药物或全身使用糖皮质激素药物；（4）患有肺结核、肺纤维化等可能影响肺功能的疾病。
本研究初始筛选 160 例慢阻肺急性加重期患者，排除未按要求收集获得标本者以及未顺利完成试验者，最终共纳入对象 127 例，其中男 85 例，女 42 例；年龄 39～76 岁，平均年龄（57.1±8.6）岁。依据过去 1 年里急性加重次数及治疗方案的不同，将患者分为 4 组：频发急性加重糖皮质激素治疗组 34 例，频发急性加重非糖皮质激素治疗组 31 例，非频发急性加重糖皮质激素治疗组 30 例，非频发急性加重非糖皮质激素治疗组 32 例。4 组患者的年龄及性别差异无统计学意义（均 P>0.05）。4 组患者稳定期肺功能第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、第 1 秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）组间比较差异无统计学意义。结果见表 1。
表1
4 组患者临床基线资料比较（）
1.2 方法
1.2.1 治疗方案
4 组患者入组后的治疗方案：在抗感染、止咳化痰、舒张支气管相同方案基础上，糖皮质激素组使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）40 mg 静脉输液，每日 1 次×5 d，非糖皮质激素治疗组使用安慰剂。
1.2.2 血样本收集和处理
4 组患者在入院 24 h 内和住院第 10 天取外周静脉血进行嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）水平进行检测，EOS% 在检验科采用血常规仪进行检测，IL-8 采用酶联免疫吸附法测定。健康者正常 EOS% 范围为 0.4%～8%。
1.2.3 FeNO 浓度检测
采用 NIOX-system（AeroerineAB，Solna）检测各组受试者入院前后的 FeNO 浓度：（1）入组患者平静呼吸 3 个周期以上，最后一次呼气尽量呼出肺中气体；（2）含住 NIOX 滤器屏气，应重复步骤（1）；（3）尽量保持呼气要求流速，如若呼气流速不达标累及超过 1.2 s，重复步骤（1）和（2），6 次呼气速度均未达到检测要求，则为依从性差；（4）外界干扰导致检测中断重复步骤（1）、（2）和（3）。FeNO 没有正常范围定义，依据美国胸科协会及欧洲呼吸学会 2011 及 2014 年 FeNO 指南，结合 FeNO 的测定结果与症状病史判断测定意义，划分为<25 ppb，25～50 ppb，以及 ≥50 ppb[11]。
1.3 统计学方法
采用 Excel 软件设计数据库录入界面，应用 SPSS 17.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对 t 检验，两组间比较采用独立样本 t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 LSD-t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前指标
4 组患者治疗前 CAT 评分差异无统计学意义（P>0.05）。频发急性加重患者治疗前 FeNO、EOS%、IL-8 水平均较非频发急性加重患者高，差异有统计学意义（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组与非频发急性加重非糖皮质激素治疗组之间 CAT 评分、FeNO、EOS% 水平、IL-8 差异无统计学意义（P>0.05）。非频发急性加重表型糖皮质激素治疗组与非糖皮质激素治疗组之间 CAT 评分、FeNO、EOS% 水平、IL-8 差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表 2～4。
表2
不同急性加重频率慢阻肺组糖皮质激素与非糖皮质激素治疗前后 CAT 评分（）
表3
不同急性加重频率慢阻肺组糖皮质激素与非糖皮质激素治疗前后 FeNO、外周血 EOS%（）
表4
不同急性加重频率慢阻肺患者糖皮质激素与非糖皮质激素治疗前后 IL-8 水平（）
2.2 治疗后各指标改善情况
2.2.1 治疗前后 CAT 评分改善程度
4 组患者治疗第 10 天 CAT 评分较治疗前相比均有降低，差异有统计学意义（均 P<0.05）。结果见表 2。
2.2.2 治疗前后 FeNO、EOS% 及改变幅度
4 组患者治疗第 10 天 FeNO 较治疗前相比均显著降低（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组、频发急性加重非糖皮质激素治疗组较非频发急性加重糖皮质激素治疗组、非频发急性加重非糖皮质激素治疗组治疗后 FeNO 降低幅度更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组治疗前后 FeNO 降低幅度大于频发急性加重非糖皮质激素治疗组（P<0.05）。非频发急性加重表型患者糖皮质激素治疗组 FeNO 降低幅度大于非频发急性加重非糖皮质激素治疗组患者（P<0.05）。结果见表 3。
4 组患者治疗第 10 天 EOS% 较治疗前相比均有显著降低（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组与治疗前相比 EOS% 下降差值明显优于频发急性加重非糖皮质激素治疗组、非频发急性加重糖皮质激素治疗组和非频发急性加重非糖皮质激素治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。频发急性加重非糖皮质激素治疗组治疗前后 EOS% 下降幅度与非频发急性加重糖皮质激素治疗组及非糖皮质激素治疗组比较差异有统计学意义（P<0.05）。非频发急性加重糖皮质激素治疗组治疗前后 EOS% 改善幅度大于非频发急性加重非糖皮质激素治疗组（P<0.05）。结果见表 3。
2.2.3 治疗前后 IL-8 水平及改变幅度
4 组治疗后 IL-8 水平较治疗前均有显著下降（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组、频发急性加重非糖皮质激素治疗组治疗后 IL-8 下降程度较非频发急性加重糖皮质激素治疗组、非频发急性加重非糖皮质激素治疗组更显著（均 P<0.05）。频发急性加重糖皮质激素治疗组 IL-8 下降程度也大于频发急性加重非糖皮质激素治疗组（P<0.05）。非频发急性加重糖皮质激素治疗组较非频发急性加重非糖皮质激素治疗组 IL-8 下降程度更大（P<0.05）。结果见表 4。
3 讨论
慢阻肺在临床表现、疾病进展、对治疗的反应等方面均存在明显的异质性，给患者的同质化治疗造成较大困难。研究者试图通过不同的表型对慢阻肺的异质性进行描述和研究[11-12]。Hurst 等[13]的研究证实“频发急性加重的慢阻肺”是一种独特的疾病表型，根据加重频率可将慢阻肺患者分为两类，即非频发急性加重患者（每年急性加重 0～1 次）和频发急性加重患者（每年急性加重≥2 次）；且这一分类特征十分稳定，患者疾病越严重，急性加重频率越高。气道炎症是慢阻肺发病的标志，控制气道炎症对慢阻肺患者的治疗至关重要，选择一项能反映慢阻肺气道炎症及治疗后炎症水平的指标对慢阻肺的治疗效果评估具有重要意义。
本研究以不同急性加重频率慢阻肺患者为研究对象，通过检测其 FeNO、EOS% 水平、炎症因子 IL-8 水平及 CAT 症状评分，并于患者接受糖皮质激素治疗和非糖皮质激素两种治疗方案后复测上述指标，以评估 FeNO 在不同急性加重频率慢阻肺患者治疗效果中的临床意义。研究结果显示，相同严重程度肺功能、症状程度的急性加重患者中，频发急性加重组患者 FeNO、EOS%、IL-8 水平均高于非频发急性加重患者。这提示频发急性加重患者气道存在更高的炎症反应，嗜酸性粒细胞、IL-8 参与了慢阻肺气道炎症过程，尤其是在急性加重期。而 FeNO 水平的高低能反映气道炎症反应程度，在频发急性加重患者更高，与患者频发急性加重的事实相符合，表明较高水平的 FeNO、EOS% 可能意味着更高的慢阻肺频发急性加重风险，为应用 FeNO 和 EOS% 水平预测慢阻肺患者频发急性加重的风险提供了可能。
现有研究表明 FeNO 水平的高低能反映气道炎症反应程度，美国胸科协会肯定了 FeNO 是评估气道炎症反应的无创、简单易行的方法[14]。多项研究检测了 FeNO 与常见炎症因子的相关性以及在慢阻肺中的意义，结果显示 FeNO 与患者疾病分期、症状评分及肺功能均具有较好的相关性，且能准确评估慢阻肺患者的病情，还与慢阻肺患者血清中炎症因子水平具有较好的相关性，值得临床推广运用[15-16]。2018 年的一项大型研究认为 EOS% 增多与慢阻肺患者急性加重频率有关，检测外周血 EOS% 水平可早期识别频发急性加重表型[17]。针对哮喘患者的研究也表明 FeNO 与患者痰液嗜酸性粒细胞存在良好的正相关[18]。以上这些研究都表明，FeNO 及 EOS% 水平具有正相关性，对患者气道炎症水平具有较好的评估作用。在我们的研究中，频发急性加重组患者与非频发急性加重组比较，存在较高的 FeNO、EOS% 水平，通气功能受损并出现气道功能障碍，而治疗后频发急性加重组与非频发急性加重组比较其水平差异无统计学意义，这提示 FeNO 可作为评估慢阻肺频发急性加重表型病情严重程度和转归、预后的重要指标。
我们的研究表明频发急性加重患者糖皮质激素治疗组及非糖皮质激素治疗组治疗前后 FeNO 下降幅度及 EOS% 下降幅度均优于非频发急性加重慢阻肺患者治疗前后的下降幅度，且患者炎性因子 IL-8 治疗前后下降幅度趋势与 FeNO 及 EOS% 趋势一致。这表明 FeNO 及 EOS% 的改善水平与患者炎症反应水平的改善幅度较一致，FeNO 及 EOS% 水平可能与气道炎症程度具有正相关。另外，糖皮质激素具有较强的抗炎能力，频发急性加重接受糖皮质激素治疗患者 FeNO 、EOS%、IL-8 下降幅度均优于急性加重非糖皮质激素治疗患者，非频发急性加重患者糖皮质激素治疗患者 FeNO、EOS%、IL-8 下降幅度也均优于非频发急性加重非糖皮质激素治疗组，且频发急性加重表型患者糖皮质激素治疗组 CAT 评分改善较其余三组更明显。这表明糖皮质激素治疗对于患者 FeNO、EOS%、IL-8 的改善更明显，FeNO 改善幅度大的患者糖皮质激素治疗效果更好，FeNO 及 EOS% 的改善幅度可以更好地反映糖皮质激素的疗效。现有研究表明外周血 EOS%>2% 的急性加重患者对糖皮质激素的治疗反应良好，较多研究以血 EOS%=2% 作为截点指导慢阻肺患者糖皮质激素治疗[19-20]。这些研究均提示 EOS% 能够作为糖皮质激素使用的参考，为慢阻肺的个体化治疗提供依据[21]。
综上所述，更高的 FeNO 及 EOS% 水平可能反映慢阻肺患者更高的急性加重风险，FeNO 及 EOS% 的下降幅度可反映频发急性加重慢阻肺患者气道炎症水平的下降程度。FeNO 及嗜酸性粒细胞的检测对慢阻肺频发急性加重患者的治疗，尤其是糖皮质激素的疗效有指导作用。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
