引用本文： 雷凯春, 岳红梅, 周婷婷. 特发性肺纤维化治疗新进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(2): 199-203. doi: 10.7507/1671-6205.201706031 复制
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因未明的慢性间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD），进行性纤维化过程引起肺结构和功能的广泛改变。IPF 是 ILD 中最常见的类型，按照目前的诊断标准，估计年发病率为（0.22～8.8）/10 万人。IPF 5 年生存率为 20%～25%。因此，IPF 被称为不是癌症的癌症[1]。
1 发病机制
近年来通过一系列的研究，对 IPF 发病机制的了解逐渐深入。起初认为纤维化是慢性炎症的结果。然而，目前认为炎症可能仅具有辅助作用，IPF 是上皮驱动和成纤维细胞激活过程的结果。宿主和环境因素之间的相互作用导致肺泡上皮细胞的重复性微损伤，引起多种致病途径激活，肌成纤维细胞的激活，细胞外基质的大量沉积，纤维化进展以及结构破坏造成肺功能不可逆的丧失。最近的研究表明，IPF 常涉及端粒酶缩短，另外 MUC5B 基因启动子多态性增加了 IPF 的易感性。单核苷酸多态性 TOLLIP 和 SPPL2C 基因也促进纤维化的发生。吸烟、病毒和细菌感染以及胃食管反流是 IPF 的危险因素[2]。
肌成纤维细胞是一种收缩型细胞，主要在活动性纤维化区域，在纤维化进程中占主导地位。肌成纤维细胞有三种可能的来源。局部成纤维细胞以受损的肺泡上皮产生的血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）为介质在损伤部位迁移，并分化成肌成纤维细胞。肌成纤维细胞可以通过称为上皮-间充质转化的过程产生，也可以从循环纤维细胞通过 CXCR4-CXCL12-依赖机制产生[3]。发育途径障碍，免疫系统功能障碍和凝血级联，氧化和抗氧化之失衡以及微小 RNA 的调节异常均参与 IPF 病理机制[4]。大约 10% 的微小 RNA 在 IPF 肺中明显改变，显著下调的微小 RNA 是 let-7、mir-29 和 mir-30 家族和 miR-17-92 簇的成员，而 mir-155 和 mir-21 显著上调[5]。因此，为了延缓疾病的进展，仅针对单个致病途径是不现实的。每个关键途径的失衡可能因人而异。这将解释为什么在 IPF 患者中观察到的临床，放射学和病理学表型存在很大不同。
2 治疗策略
目前 IPF 的治疗策略主张采用多学科方法，包括肺康复、氧疗、对症治疗和抗纤维化治疗。治疗 IPF 的两个新药（吡非尼酮和尼达尼布）的问世，改变了 IPF 无药可治的现状，为 IPF 的治疗带来曙光[1]。2015 版特发性肺纤维化指南，将吡非尼酮和尼达尼布列为酌情推荐，但 2011 版提出的多种干预措施（氧疗、机械通气、肺康复治疗和肺移植）在 2015 版更新中未提及。2016 版《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》发布，共识在治疗方面肯定了戒烟和氧疗的重要作用，将药物治疗分为推荐使用和不推荐使用两大类，在推荐的药物中，指出吡非尼酮能够显著的延缓用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降速度，可能在一定程度上降低死亡率。尼达尼布能够显著减少 IPF 患者 FVC 下降的绝对值，一定程度上可缓解疾病的进展。
3 非药物治疗
3.1 肺移植
肺移植的适应症是进展性肺疾病预计生存期少于 2 年。IPF 是不可逆并快速进展性疾病，肺移植可延长生存期[6]。因此，在诊断时评估患者是否可以进行肺移植手术至关重要。建议医生在抗纤维化药物治疗的同时尽早对患者进行评估。美国在和欧洲分别在 2005 年和 2011 年引入了肺移植器官评分，使得在等候名单上 IPF 患者有提高生存率的趋势。单肺移植或双肺移植目前仍存在争论。近期一项研究显示[7]，在 IPF 患者中双肺移植比单肺移植有着更好的移植物存活率。
3.2 氧疗
间断氧疗和长期氧疗（long term oxygen therapy，LTOT）对 IPF 患者的影响尚没有很好的研究，在日本的一项小型随机研究中，当 IPF 患者呼吸室内空气与间断进行氧疗的患者相比，未显示出对呼吸困难的影响[8]。在对 487 例患者进行的非随机回顾性研究中，IPF 患者接受氧疗和未接受氧疗的患者的生存率无明显差异[9]。目前，没有证据显示出 LTOT 在任何临床相关结局，如生存率、疾病进展、生活质量或症状的有益效果。LTOT 可在其他以慢性低氧血症为特征的肺部疾病患者中获益。这表明，该治疗也可能有益于其他缺氧性疾病，这其中包括 IPF。因此，依据适用于慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者的标准，LTOT 在国际指南中被推荐用于在静息状态下有临床显著的低氧血症的 IPF 患者。然而，目前对于仅在活动中出现低氧血症的患者是否可在 LTOT 中获益还不十分明确, 也不清楚仅在发作期间发生低氧血症的 IPF 患者是否可以从 LTOT 获得益处[10]。
3.3 肺康复
肺康复，即提高运动耐量、营养状况、心理社会支持和患者教育，在包括 IPF 在内的慢性疾病中变得越来越重要。根据 Cochrane 回顾性研究，在对 IPF 患者亚组的分析中显示肺康复可减轻呼吸困难症状，增加步行距离，并提高 ILD 患者的生活质量，在基线时步行距离更短的 IPF 患者中可能获益更大[11]。在 IPF 患者中进行肺康复，主要是增加运动耐量，和增加呼吸肌的力量，但呼吸困难、严重的低氧血症、全身氧化应激是 ILD 耐力运动训练的主要限制因素，所以康复训练应该在可补充氧疗环境中进行。最近一项随机对照研究，对 IPF 患者进行 12 周的运动训练，在 11 个月随访时发现，IPF 患者生活质量和腿部力量的显著改善[12]。
4 咳嗽、呼吸困难的对症治疗
咳嗽和呼吸困难是 IPF 患者两种常见并且治疗困难的症状，会严重影响患者的生活质量。其中咳嗽也可能是疾病进展的预测因子[13]。阿片样药物对患者的呼吸困难和咳嗽有一定效果，如果症状严重，在充分考虑风险后，可以考虑使用。口服低剂量泼尼松可缓解咳嗽、恢复食欲。在一项双盲单中心对沙度利胺的研究中，显示出沙利度胺对治疗组咳嗽有显著的疗效，但仍需要进行大规模的研究来证实。来自对慢阻肺患者的研究中的证据显示，使用吗啡和苯二氮卓类药物治疗难治性呼吸困难安全有效，而且患者的耐受性良好[14]。
5 抗纤维化药物治疗
近十几年来基于对 IPF 发病机制的认识，抗纤维化药物的研发取得了一定进展，使 IPF 治疗进入了新的阶段。吡非尼酮和尼达尼布都能显著降低疾病的进展速度，而且两种药物的不良反应多为轻到中度，多数患者可耐受。
5.1 N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）治疗 IPF 的作用机制尚不明确。目前存在三种假说，一种假说是在肺纤维化动物模型中，NAC 增加了抗氧化剂的谷胱甘肽的合成，降低了纤维化反应；第二种假说是 NAC 介导的赖氨酰氧化酶活性的下调缓解了博来霉素诱导的大鼠肺纤维化；第三种假说是 NAC 通过抑制上皮-间充质转化来延缓 IPF 进展[15]。IFIGENIA 研究结果表明，泼尼松、硫唑嘌呤和 NAC 三联疗法相对于仅用泼尼松和硫唑嘌呤治疗的患者相比，可延缓肺活量（vital capacity，VC）和肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）下降[16]。基于 IFIGENIA 研究，PANTHER 研究启动，研究纳入三个组别，泼尼松、硫唑嘌呤和 NAC 联合治疗、安慰剂和 NAC 单药治疗[17]。中位分析显示，接受三联疗法的患者有较高住院率和死亡率，研究被终止。此后，泼尼松、硫唑嘌呤和 NAC 联合不再推荐用于 IPF 治疗。IPF 患者氧化-抗氧化失衡，NAC 具有抗氧化作用，这是 NAC 治疗 IPF 的潜在机制，于是在三联治疗组退出后，PANTHER 研究的第二部分启动，研究发现口服 NAC 600 mg 3 次/d 的单药治疗与安慰剂相比较，在 FVC 或其他终点的两组无显著性差异[18]。另外近几年有一些吡非尼酮联合 NAC 治疗 IPF 的临床研究。Oltmann 等[19]研究发现，在吡非尼酮治疗期间联合应用 NAC，联合治疗的患者相对于吡非尼酮单药治疗有较高的疾病进展速度。但在另一项研究中发现 NAC 联合吡非尼酮治疗中晚期 IPF 患者效果优于单用吡非尼酮[20]。吸入用 NAC 也被纳入研究，研究比较了接受吸入 NAC 352.4 mg 2 次/d 组与未接受治疗组，48 周后，两组 FVC 差异无统计学意义[21]。
在最近发表的研究中，与其他 TOLLIP 表型相比，具有 TOLLIP TT 基因型的 IPF 患者 NAC 的治疗效果明显优于安慰剂，而具有 TOLLIP CC 基因型的患者的治疗效果更差[22]。 TOLLIP 和 MUC5B 中的单核苷酸多态性是常见的，在宿主防御中起重要作用，且已被证实与 IPF 易感性和存活率相关。此发现突出了基因型 IPF 患者在未来个性化治疗中的重要性。综上所述，目前有限的证据表明，NAC 可延缓 IPF 患者 VC 和 6 分钟步行距离的下降，对 FVC、DLCO 和死亡率方面无显著影响。因此不宜将 NAC 作为 IPF 的常规治疗，但已经开始 NAC 单药治疗的患者，如果患者耐受性良好可以继续维持治疗。
5.2 吡非尼酮
吡非尼酮是一种口服小分子化合物，在 1974 年首先由 Margolin 在美国合成。它表现出抗炎和抗氧化的多效性，可抑制活性氧的产生，抑制来自单核细胞的 TNF-α、白细胞介素-1β 和白细胞介素-6 等炎症细胞因子，抑制 TGF-β、碱性成纤维细胞生长因子和 PDGF 等生长因子的表达，抑制成纤维细胞的增殖和胶原合成（抗纤维化活性）。它还通过抑制 γ 干扰素的降低来改善 Th1/Th2 的平衡，尽管其确切机制未知。最近报道了吡非尼酮新的作用机制，例如通过抑制 TGF-β 的细胞内信号通路和通过抑制心肌中点状样受体 P3 炎症细胞的形成来抑制纤维化活性，从而抑制成纤维细胞表型转化为肌纤维蛋白[23]。
在 2005 年发表的Ⅱ期临床试验中证实吡非尼酮可以延缓 VC 的下降[24]，另外 IPF 急性加重的发生频率也有所降低。另外一个Ⅱ期临床试验显示，接受吡非尼酮治疗可以显著延缓 VC 的降低[25]。接下来，以 FVC 变化为主要终点的三个Ⅲ期临床试验启动。CAPACITY 研究是两项大致相同的研究，其中只有一项达到了预期主要终点：FVC 的下降降低[26]。这两项研究的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，用吡非尼酮 2 403 mg/d 治疗的患者的 FVC 下降显著降低。ASCEND 研究显示，与安慰剂相比，吡非尼酮可以延缓 FVC 下降，延缓 IPF 患者的疾病进展[27]。CAPACITY 和 ASCEND 的荟萃分析结果显示，接受吡非尼酮治疗的患者，与安慰剂相比，生存期延长。2008 年，吡非尼酮在日本上市，基于 CAPACITY 研究结果，吡非尼酮在欧盟获得批准上市。2014 年 ASCEND 研究的数据公布后，吡非尼酮在美国批准上市。
一项回顾性研究纳入了 5 项随机对照试验，Meta 分析显示吡非尼酮组，全因死亡率和 IPF 相关死亡率降低，IPF 恶化和急性加重频率降低[28]。因此，吡非尼酮治疗 IPF 不仅使患者在肺功能检查中获益，另外在其他临床相关的结果中也可以获益。在一项多中心合作研究中，对长期服用吡非尼酮治疗的患者进行了调查[23]。该研究从 22 个机构收集了 502 份问卷，结果显示，一年内有 186 例终止治疗（37.1%），不良反应是导致停药最常见的原因（77 例 41.4%），死亡 60 例（32.3%）。吡非尼酮治疗持续 2 年以上的有 111 例（22.1%）。 FVC 的变化取决于个人情况，只有一小部分显示 FVC 改善。然而，FVC 在引入治疗 2 年或 2 年以上的患者中，FVC 趋于稳定，这表明应用吡非尼酮治疗，FVC 可能长时间趋于稳定。
不良反应方面，CAPACITY 和 ASCEND 试验中报告的常见药物不良反应为胃肠道反应（恶心、消化不良、呕吐、厌食）和皮肤相关的不良反应（皮疹和光敏性）。所有不良事件均呈剂量依赖性，严重程度为轻至中度。在排除 IPF 恶化导致治疗中断的原因之后，约 1%的患者因为皮疹、恶心和转氨酶升高而停止治疗。这些不良事件多发生在治疗前 6 个月，此后明显下降。
在 RECAP 研究中，对参加 CAPACITY 和 ASCEND 的患者进行长期的随访，中位治疗时间为 163.3 周，吡非尼酮的平均日剂量为 2 332 mg/d[29]。 研究显示最常见的不良反应与 CAPACITY 中报道的相似，很少导致治疗中止。令人振奋的是，在第 228 周时生存率为 69%，经过 5 年的随访，最初随机分入吡非尼酮并随后纳入 RECAP 研究的患者中约 50% 仍在接受治疗。
5.3 尼达尼布
尼达尼布是 Src 家族酪氨酸激酶的抑制剂，可抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和 PDGF 的受体。尼达尼布对血管内皮生长因子受体抑制和对 IPF 的抗血管生成的机制尚未完全阐明。在肺纤维化的动物模型中，尼达尼布具有有效的抗纤维化和抗炎作用，并抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的增殖、迁移和转化[30]。
早期的Ⅱ期临床试验显示，在 12 个月内，给予尼达尼布 150 mg 2 次/d，可延缓 IPF 患者 FVC 的下降，与安慰剂相比，FVC 年下降率下降了 68.4%[3]。另外尼达尼布可降低急性加重的频率。两个后续试验，INPULSIS1 和 INPULSIS12 显示，在 52 周内，给予尼达尼布 150 mg 2 次/d，与安慰剂相比，尼达尼布可延缓 FVC 下降。在两项研究中最常见的不良反应为腹泻，其次为恶心、鼻咽炎、咳嗽和转氨酶升高，两项研究中只有不足 5% 的患者因腹泻停止治疗。令人欣慰的是，试验显示尼达尼布治疗没有增加心血管事件或出血并发症。这些研究表明，尼达尼布可有效降低 IPF 的进展，并且不良反应到多数患者可耐受[30]。有个案报道，尼达尼布可用于治疗 IPF 急性加重，尼达尼布的预防性给药可能会减轻 IPF 急性加重[32]。
5.4 吡非尼酮和尼达尼布如何选择
吡非尼酮和尼达尼布均显示出可延缓肺功能的下降，但是还没有两种药物“头对头”比较。目前两种药物之间的选择主要基于临床医师的经验和药物的不良反应，以及参加临床试验患者的情况。患有血栓栓塞症或心血管疾病史，特别是缺血性心脏病，正在使用除阿司匹林以外的抗凝治疗和（或）存在出血风险的抗凝治疗时支持使用吡非尼酮。易发生皮肤问题，特别是日光相关疾病的患者不建议应用吡非尼酮治疗。吡非尼酮和尼达尼布治疗的患者中，胃肠道反应为最常见不良反应，其中腹泻在尼达尼布治疗中更为常见。另外，正在吸烟的 IPF 患者，如考虑使用吡非尼酮治疗，应建议患者戒烟，因为吸烟可通过诱导 CYP1A2 增加吡非尼酮的清除增加，从而减少药物的治疗量[1]。
6 展望
在此之前，经过多年的努力，多项研究已经证实吡非尼酮和尼达尼布的有效性和安全性，使更多的患者从抗纤维化治疗获益。随着对 IPF 发病机制的进一步深入，预计未来还会出现其他有效的药物。其他呼吸系统疾病的治疗，如哮喘、慢阻肺、肺结核、肺癌，针对其不同发病机制均进行了药物的联合治疗。以此为基础，未来我们在设计 IPF 治疗临床试验时，也可以考虑进行多种药物的联合治疗。随着基因分型和分子标志物的发展，IPF 治疗可能会朝着个体化的方向发展，经过适当的治疗，IPF 可能会与其他慢性肺疾病预后相当。
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因未明的慢性间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD），进行性纤维化过程引起肺结构和功能的广泛改变。IPF 是 ILD 中最常见的类型，按照目前的诊断标准，估计年发病率为（0.22～8.8）/10 万人。IPF 5 年生存率为 20%～25%。因此，IPF 被称为不是癌症的癌症[1]。
1 发病机制
近年来通过一系列的研究，对 IPF 发病机制的了解逐渐深入。起初认为纤维化是慢性炎症的结果。然而，目前认为炎症可能仅具有辅助作用，IPF 是上皮驱动和成纤维细胞激活过程的结果。宿主和环境因素之间的相互作用导致肺泡上皮细胞的重复性微损伤，引起多种致病途径激活，肌成纤维细胞的激活，细胞外基质的大量沉积，纤维化进展以及结构破坏造成肺功能不可逆的丧失。最近的研究表明，IPF 常涉及端粒酶缩短，另外 MUC5B 基因启动子多态性增加了 IPF 的易感性。单核苷酸多态性 TOLLIP 和 SPPL2C 基因也促进纤维化的发生。吸烟、病毒和细菌感染以及胃食管反流是 IPF 的危险因素[2]。
肌成纤维细胞是一种收缩型细胞，主要在活动性纤维化区域，在纤维化进程中占主导地位。肌成纤维细胞有三种可能的来源。局部成纤维细胞以受损的肺泡上皮产生的血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）为介质在损伤部位迁移，并分化成肌成纤维细胞。肌成纤维细胞可以通过称为上皮-间充质转化的过程产生，也可以从循环纤维细胞通过 CXCR4-CXCL12-依赖机制产生[3]。发育途径障碍，免疫系统功能障碍和凝血级联，氧化和抗氧化之失衡以及微小 RNA 的调节异常均参与 IPF 病理机制[4]。大约 10% 的微小 RNA 在 IPF 肺中明显改变，显著下调的微小 RNA 是 let-7、mir-29 和 mir-30 家族和 miR-17-92 簇的成员，而 mir-155 和 mir-21 显著上调[5]。因此，为了延缓疾病的进展，仅针对单个致病途径是不现实的。每个关键途径的失衡可能因人而异。这将解释为什么在 IPF 患者中观察到的临床，放射学和病理学表型存在很大不同。
2 治疗策略
目前 IPF 的治疗策略主张采用多学科方法，包括肺康复、氧疗、对症治疗和抗纤维化治疗。治疗 IPF 的两个新药（吡非尼酮和尼达尼布）的问世，改变了 IPF 无药可治的现状，为 IPF 的治疗带来曙光[1]。2015 版特发性肺纤维化指南，将吡非尼酮和尼达尼布列为酌情推荐，但 2011 版提出的多种干预措施（氧疗、机械通气、肺康复治疗和肺移植）在 2015 版更新中未提及。2016 版《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》发布，共识在治疗方面肯定了戒烟和氧疗的重要作用，将药物治疗分为推荐使用和不推荐使用两大类，在推荐的药物中，指出吡非尼酮能够显著的延缓用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降速度，可能在一定程度上降低死亡率。尼达尼布能够显著减少 IPF 患者 FVC 下降的绝对值，一定程度上可缓解疾病的进展。
3 非药物治疗
3.1 肺移植
肺移植的适应症是进展性肺疾病预计生存期少于 2 年。IPF 是不可逆并快速进展性疾病，肺移植可延长生存期[6]。因此，在诊断时评估患者是否可以进行肺移植手术至关重要。建议医生在抗纤维化药物治疗的同时尽早对患者进行评估。美国在和欧洲分别在 2005 年和 2011 年引入了肺移植器官评分，使得在等候名单上 IPF 患者有提高生存率的趋势。单肺移植或双肺移植目前仍存在争论。近期一项研究显示[7]，在 IPF 患者中双肺移植比单肺移植有着更好的移植物存活率。
3.2 氧疗
间断氧疗和长期氧疗（long term oxygen therapy，LTOT）对 IPF 患者的影响尚没有很好的研究，在日本的一项小型随机研究中，当 IPF 患者呼吸室内空气与间断进行氧疗的患者相比，未显示出对呼吸困难的影响[8]。在对 487 例患者进行的非随机回顾性研究中，IPF 患者接受氧疗和未接受氧疗的患者的生存率无明显差异[9]。目前，没有证据显示出 LTOT 在任何临床相关结局，如生存率、疾病进展、生活质量或症状的有益效果。LTOT 可在其他以慢性低氧血症为特征的肺部疾病患者中获益。这表明，该治疗也可能有益于其他缺氧性疾病，这其中包括 IPF。因此，依据适用于慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者的标准，LTOT 在国际指南中被推荐用于在静息状态下有临床显著的低氧血症的 IPF 患者。然而，目前对于仅在活动中出现低氧血症的患者是否可在 LTOT 中获益还不十分明确, 也不清楚仅在发作期间发生低氧血症的 IPF 患者是否可以从 LTOT 获得益处[10]。
3.3 肺康复
肺康复，即提高运动耐量、营养状况、心理社会支持和患者教育，在包括 IPF 在内的慢性疾病中变得越来越重要。根据 Cochrane 回顾性研究，在对 IPF 患者亚组的分析中显示肺康复可减轻呼吸困难症状，增加步行距离，并提高 ILD 患者的生活质量，在基线时步行距离更短的 IPF 患者中可能获益更大[11]。在 IPF 患者中进行肺康复，主要是增加运动耐量，和增加呼吸肌的力量，但呼吸困难、严重的低氧血症、全身氧化应激是 ILD 耐力运动训练的主要限制因素，所以康复训练应该在可补充氧疗环境中进行。最近一项随机对照研究，对 IPF 患者进行 12 周的运动训练，在 11 个月随访时发现，IPF 患者生活质量和腿部力量的显著改善[12]。
4 咳嗽、呼吸困难的对症治疗
咳嗽和呼吸困难是 IPF 患者两种常见并且治疗困难的症状，会严重影响患者的生活质量。其中咳嗽也可能是疾病进展的预测因子[13]。阿片样药物对患者的呼吸困难和咳嗽有一定效果，如果症状严重，在充分考虑风险后，可以考虑使用。口服低剂量泼尼松可缓解咳嗽、恢复食欲。在一项双盲单中心对沙度利胺的研究中，显示出沙利度胺对治疗组咳嗽有显著的疗效，但仍需要进行大规模的研究来证实。来自对慢阻肺患者的研究中的证据显示，使用吗啡和苯二氮卓类药物治疗难治性呼吸困难安全有效，而且患者的耐受性良好[14]。
5 抗纤维化药物治疗
近十几年来基于对 IPF 发病机制的认识，抗纤维化药物的研发取得了一定进展，使 IPF 治疗进入了新的阶段。吡非尼酮和尼达尼布都能显著降低疾病的进展速度，而且两种药物的不良反应多为轻到中度，多数患者可耐受。
5.1 N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）治疗 IPF 的作用机制尚不明确。目前存在三种假说，一种假说是在肺纤维化动物模型中，NAC 增加了抗氧化剂的谷胱甘肽的合成，降低了纤维化反应；第二种假说是 NAC 介导的赖氨酰氧化酶活性的下调缓解了博来霉素诱导的大鼠肺纤维化；第三种假说是 NAC 通过抑制上皮-间充质转化来延缓 IPF 进展[15]。IFIGENIA 研究结果表明，泼尼松、硫唑嘌呤和 NAC 三联疗法相对于仅用泼尼松和硫唑嘌呤治疗的患者相比，可延缓肺活量（vital capacity，VC）和肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）下降[16]。基于 IFIGENIA 研究，PANTHER 研究启动，研究纳入三个组别，泼尼松、硫唑嘌呤和 NAC 联合治疗、安慰剂和 NAC 单药治疗[17]。中位分析显示，接受三联疗法的患者有较高住院率和死亡率，研究被终止。此后，泼尼松、硫唑嘌呤和 NAC 联合不再推荐用于 IPF 治疗。IPF 患者氧化-抗氧化失衡，NAC 具有抗氧化作用，这是 NAC 治疗 IPF 的潜在机制，于是在三联治疗组退出后，PANTHER 研究的第二部分启动，研究发现口服 NAC 600 mg 3 次/d 的单药治疗与安慰剂相比较，在 FVC 或其他终点的两组无显著性差异[18]。另外近几年有一些吡非尼酮联合 NAC 治疗 IPF 的临床研究。Oltmann 等[19]研究发现，在吡非尼酮治疗期间联合应用 NAC，联合治疗的患者相对于吡非尼酮单药治疗有较高的疾病进展速度。但在另一项研究中发现 NAC 联合吡非尼酮治疗中晚期 IPF 患者效果优于单用吡非尼酮[20]。吸入用 NAC 也被纳入研究，研究比较了接受吸入 NAC 352.4 mg 2 次/d 组与未接受治疗组，48 周后，两组 FVC 差异无统计学意义[21]。
在最近发表的研究中，与其他 TOLLIP 表型相比，具有 TOLLIP TT 基因型的 IPF 患者 NAC 的治疗效果明显优于安慰剂，而具有 TOLLIP CC 基因型的患者的治疗效果更差[22]。 TOLLIP 和 MUC5B 中的单核苷酸多态性是常见的，在宿主防御中起重要作用，且已被证实与 IPF 易感性和存活率相关。此发现突出了基因型 IPF 患者在未来个性化治疗中的重要性。综上所述，目前有限的证据表明，NAC 可延缓 IPF 患者 VC 和 6 分钟步行距离的下降，对 FVC、DLCO 和死亡率方面无显著影响。因此不宜将 NAC 作为 IPF 的常规治疗，但已经开始 NAC 单药治疗的患者，如果患者耐受性良好可以继续维持治疗。
5.2 吡非尼酮
吡非尼酮是一种口服小分子化合物，在 1974 年首先由 Margolin 在美国合成。它表现出抗炎和抗氧化的多效性，可抑制活性氧的产生，抑制来自单核细胞的 TNF-α、白细胞介素-1β 和白细胞介素-6 等炎症细胞因子，抑制 TGF-β、碱性成纤维细胞生长因子和 PDGF 等生长因子的表达，抑制成纤维细胞的增殖和胶原合成（抗纤维化活性）。它还通过抑制 γ 干扰素的降低来改善 Th1/Th2 的平衡，尽管其确切机制未知。最近报道了吡非尼酮新的作用机制，例如通过抑制 TGF-β 的细胞内信号通路和通过抑制心肌中点状样受体 P3 炎症细胞的形成来抑制纤维化活性，从而抑制成纤维细胞表型转化为肌纤维蛋白[23]。
在 2005 年发表的Ⅱ期临床试验中证实吡非尼酮可以延缓 VC 的下降[24]，另外 IPF 急性加重的发生频率也有所降低。另外一个Ⅱ期临床试验显示，接受吡非尼酮治疗可以显著延缓 VC 的降低[25]。接下来，以 FVC 变化为主要终点的三个Ⅲ期临床试验启动。CAPACITY 研究是两项大致相同的研究，其中只有一项达到了预期主要终点：FVC 的下降降低[26]。这两项研究的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，用吡非尼酮 2 403 mg/d 治疗的患者的 FVC 下降显著降低。ASCEND 研究显示，与安慰剂相比，吡非尼酮可以延缓 FVC 下降，延缓 IPF 患者的疾病进展[27]。CAPACITY 和 ASCEND 的荟萃分析结果显示，接受吡非尼酮治疗的患者，与安慰剂相比，生存期延长。2008 年，吡非尼酮在日本上市，基于 CAPACITY 研究结果，吡非尼酮在欧盟获得批准上市。2014 年 ASCEND 研究的数据公布后，吡非尼酮在美国批准上市。
一项回顾性研究纳入了 5 项随机对照试验，Meta 分析显示吡非尼酮组，全因死亡率和 IPF 相关死亡率降低，IPF 恶化和急性加重频率降低[28]。因此，吡非尼酮治疗 IPF 不仅使患者在肺功能检查中获益，另外在其他临床相关的结果中也可以获益。在一项多中心合作研究中，对长期服用吡非尼酮治疗的患者进行了调查[23]。该研究从 22 个机构收集了 502 份问卷，结果显示，一年内有 186 例终止治疗（37.1%），不良反应是导致停药最常见的原因（77 例 41.4%），死亡 60 例（32.3%）。吡非尼酮治疗持续 2 年以上的有 111 例（22.1%）。 FVC 的变化取决于个人情况，只有一小部分显示 FVC 改善。然而，FVC 在引入治疗 2 年或 2 年以上的患者中，FVC 趋于稳定，这表明应用吡非尼酮治疗，FVC 可能长时间趋于稳定。
不良反应方面，CAPACITY 和 ASCEND 试验中报告的常见药物不良反应为胃肠道反应（恶心、消化不良、呕吐、厌食）和皮肤相关的不良反应（皮疹和光敏性）。所有不良事件均呈剂量依赖性，严重程度为轻至中度。在排除 IPF 恶化导致治疗中断的原因之后，约 1%的患者因为皮疹、恶心和转氨酶升高而停止治疗。这些不良事件多发生在治疗前 6 个月，此后明显下降。
在 RECAP 研究中，对参加 CAPACITY 和 ASCEND 的患者进行长期的随访，中位治疗时间为 163.3 周，吡非尼酮的平均日剂量为 2 332 mg/d[29]。 研究显示最常见的不良反应与 CAPACITY 中报道的相似，很少导致治疗中止。令人振奋的是，在第 228 周时生存率为 69%，经过 5 年的随访，最初随机分入吡非尼酮并随后纳入 RECAP 研究的患者中约 50% 仍在接受治疗。
5.3 尼达尼布
尼达尼布是 Src 家族酪氨酸激酶的抑制剂，可抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和 PDGF 的受体。尼达尼布对血管内皮生长因子受体抑制和对 IPF 的抗血管生成的机制尚未完全阐明。在肺纤维化的动物模型中，尼达尼布具有有效的抗纤维化和抗炎作用，并抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的增殖、迁移和转化[30]。
早期的Ⅱ期临床试验显示，在 12 个月内，给予尼达尼布 150 mg 2 次/d，可延缓 IPF 患者 FVC 的下降，与安慰剂相比，FVC 年下降率下降了 68.4%[3]。另外尼达尼布可降低急性加重的频率。两个后续试验，INPULSIS1 和 INPULSIS12 显示，在 52 周内，给予尼达尼布 150 mg 2 次/d，与安慰剂相比，尼达尼布可延缓 FVC 下降。在两项研究中最常见的不良反应为腹泻，其次为恶心、鼻咽炎、咳嗽和转氨酶升高，两项研究中只有不足 5% 的患者因腹泻停止治疗。令人欣慰的是，试验显示尼达尼布治疗没有增加心血管事件或出血并发症。这些研究表明，尼达尼布可有效降低 IPF 的进展，并且不良反应到多数患者可耐受[30]。有个案报道，尼达尼布可用于治疗 IPF 急性加重，尼达尼布的预防性给药可能会减轻 IPF 急性加重[32]。
5.4 吡非尼酮和尼达尼布如何选择
吡非尼酮和尼达尼布均显示出可延缓肺功能的下降，但是还没有两种药物“头对头”比较。目前两种药物之间的选择主要基于临床医师的经验和药物的不良反应，以及参加临床试验患者的情况。患有血栓栓塞症或心血管疾病史，特别是缺血性心脏病，正在使用除阿司匹林以外的抗凝治疗和（或）存在出血风险的抗凝治疗时支持使用吡非尼酮。易发生皮肤问题，特别是日光相关疾病的患者不建议应用吡非尼酮治疗。吡非尼酮和尼达尼布治疗的患者中，胃肠道反应为最常见不良反应，其中腹泻在尼达尼布治疗中更为常见。另外，正在吸烟的 IPF 患者，如考虑使用吡非尼酮治疗，应建议患者戒烟，因为吸烟可通过诱导 CYP1A2 增加吡非尼酮的清除增加，从而减少药物的治疗量[1]。
6 展望
在此之前，经过多年的努力，多项研究已经证实吡非尼酮和尼达尼布的有效性和安全性，使更多的患者从抗纤维化治疗获益。随着对 IPF 发病机制的进一步深入，预计未来还会出现其他有效的药物。其他呼吸系统疾病的治疗，如哮喘、慢阻肺、肺结核、肺癌，针对其不同发病机制均进行了药物的联合治疗。以此为基础，未来我们在设计 IPF 治疗临床试验时，也可以考虑进行多种药物的联合治疗。随着基因分型和分子标志物的发展，IPF 治疗可能会朝着个体化的方向发展，经过适当的治疗，IPF 可能会与其他慢性肺疾病预后相当。